纽约，纽约州——[2026年6月3日]——西奈山伊坎医学院的研究人员发现了一种癌症相关蛋白中此前隐藏的可靶向位点，这一发现可能为开发新一代更精准的癌症药物打开大门。同时，该研究也揭示了当今人工智能药物发现工具的重要局限。
这项发表在6月2日在线版《美国化学会志》上的研究聚焦于PKMYT1——一种名为激酶的蛋白质，它帮助调控细胞的生长和分裂过程。由于这一过程在癌症中可能出现异常，PKMYT1已成为新型抗癌药物的潜在靶点。
大多数旨在阻断激酶的实验性药物通过靶向称为ATP结合位点的区域发挥作用——这是蛋白质利用细胞能量供应的功能部分。但许多激酶的ATP结合位点几乎完全相同，这使得药物难以区分目标靶点和其他激酶，可能导致不必要的副作用。
研究人员结合基于AI的蛋白质预测工具和实验室实验，发现了PKMYT1中一个全新的"隐藏"口袋——分子可以在此结合的位点，而当前最先进的AI系统却未能识别出这一位点。
"我们的研究表明，AI在药物发现领域既展现出强大能力，也存在明显局限，"该研究共同资深作者兼共同通讯作者、西奈山伊坎医学院药理科学教授、AI小分子药物发现中心主任、西奈山治疗发现中心副主任阿夫纳·舍莱辛格博士表示，"AI在预测已知蛋白质形状时非常准确，但它遗漏了一个完全意想不到的结合口袋，我们只能通过实验才能发现。这个隐藏位点最终可能为设计更精准的癌症药物提供新途径。"
研究结果表明，PKMYT1等蛋白质比先前认为的更具灵活性，它们不断在不同形状之间转换，而非仅以单一固定形式存在。研究人员表示，即使是分子的微小化学变化，也可能显著改变其与蛋白质的结合方式和位置。
研究团队使用AI系统AlphaFold2预测PKMYT1的可能结构，然后进行虚拟筛选以识别可能与之相互作用的分子。他们随后通过X射线晶体学、生化测试和细胞研究，在各种实验系统中确认了这些分子的行为。
研究人员随后使用其他AI工具，包括AlphaFold3和Boltz-2，以及分子动力学模拟，测试当前计算方法能否预测这一新发现的结合模式。
"最令人惊讶的发现之一是，非常微小的化学修饰导致分子从在这个隐藏口袋中结合，转变为以更为传统的方式结合，"该研究共同资深作者兼共同通讯作者、西奈山伊坎医学院药理科学副教授、西奈山治疗发现中心副主任迈克尔·拉扎勒斯博士表示，"这告诉我们这些蛋白质极其动态，对微小分子变化非常敏感。这也再次证明，即使在AI时代，实验验证仍然不可或缺。"
研究人员表示，这项工作最终可能帮助科学家开发出避免传统激酶抑制剂相关毒性和特异性挑战的更精准药物。这些发现还可能通过教会AI系统更好地识别当前被忽视的隐藏和动态蛋白质状态，从而改进未来的AI系统。
尽管还需要进一步研究，但这些发现为开发针对这一新发现位点的未来疗法提供了重要的早期基础。研究中确定的化合物代表了在疾病模型中进行进一步优化和测试的有希望的起点。
接下来，研究团队计划开发更有效针对新发现位点的化合物，并调查其他与癌症相关的激酶中是否存在类似的隐藏口袋。他们还希望改进计算方法，使AI系统未来能更好地预测这些难以检测的蛋白质形状。
该论文题为"PKMYT1的变构抑制诱导独特的非活性ATP结合位点构象"。
该研究作者按期刊列出顺序为：诺亚·B·赫林顿、苏西塔·卡姆鲁伊、赵一涵、卡丽丝·兰西阔特、郭若曦、高拉夫·潘迪、迈克尔·B·拉扎勒斯和阿夫纳·舍莱辛格。
有关资助详情，请参见论文10.1021/jacs.6c05178。
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