直面“药物危机” 专家吁为儿童定制药物

　　近日，一种化学名为“尼美舒利”的儿童退热药，被推上药品安全性疑虑的风口浪尖，在最近6年里，尼美舒利已经出现数千例不良反应，甚至有数起死亡案例。监测表明，中国儿童药物不良反应率是成人的2倍，新生儿更是达到4倍，中国每年死于不良用药者的1/3都是儿童。我国聋哑儿童中，抗生素引起的药物中毒性耳聋已逾百万。

　　中国儿童约占总人口数的20%，但属于他们的药物只占总药品数的2%。“无药可用”和“用药不当”，让中国儿童正面临一场“药物危机”。专家呼吁：政府、企业、公众应当携手，为儿童量身定制药物。

　　“数千例不良反应事件，数起死亡事件”，近日，一种化学名为“尼美舒利”的儿童退热药，被推上药品安全性疑虑的风口浪尖。而在包括北京的各地药店，家长们随手就能买到这种廉价的儿童退烧处方药。国家药监局和相关专家认为，该药本身安全性目前暂无问题，但在销售和使用中，因缺乏监管、滥用药物导致不良反应和致死风险增大。

　　“尼美舒利”风波再次将人们的目光聚焦在儿童用药上。事实上，有关儿童安全用药的问题一直存在。目前儿童用药仍有不少“雷区”，在用法、剂量、说明、配伍，以及产品类型等多方面都存在着诸多隐患。

　　药监局：尼美舒利仍可用，致死因用药过量时间过长

　　在2010年11月于北京召开的“2010年儿童安全用药国际论坛”上，有专家引用中国药物不良反应中心的数据，称尼美舒利在最近的6年里，已经出现数千例不良反应，甚至有数起死亡案例。

　　近日，国家食品药品监督管理新闻办表示：目前尼美舒利仍是国家药监局批准的、允许用于儿童的退热药。对尼美舒利的安全性监测显示，该药使用的收益是大于风险的。同时，国家药监局新闻办称，2008年曾对尼美舒利说明书进行了修改，对适应症、用法用量等事项进行了严格的限制。比如，禁用于1岁以下的婴幼儿。此外，用于儿童退热，疗程不得超过3天，每天用量要按具体患儿体重衡量，5mg/kg，最大剂量不超过100mg，1天2次。但国家药监局新闻办也表示，有关尼美舒利的风险问题，国家药品不良反应监测中心正在组织进行进一步论证。

　　卫生部全国合理用药监测系统专家孙忠实教授认为，数年前，国际医学界和药学界就有针对尼美舒利安全性的争论，但近几年，国内外已有的临床研究文献，包括一份40万大样本的临床研究表明，尼美舒利与其他非甾体类抗炎药，比如布洛芬、对乙酰氨基酚等同类药物相比，解热镇痛效果相当，不良反应也相当。

　　孙忠实表示，国家药品不良反应监测中心收集到的绝大多数该药品不良反应报告，并非药品质量问题，而是与药品的不当使用有关。几起儿童死亡事件，并未发现与“尼美舒利”本身有因果关系，主要原因是用药过量或长期用药。尼美舒利是处方药，但目前一些药店随意销售处方药，家长过量、不合理用药。孙忠实说，如果遵循医嘱，严格按照说明书规定的用法、用量，应该是安全的。

　　药店不需处方即可买尼美舒利，医院儿科已多年不用该药

　　目前在北京多个区域的药店均有售尼美舒利，且不需处方。各药店工作人员均表示，没有接到药监局关于此事的通知。孙忠实也表示，尼美舒利目前在国内有二三十家企业生产，是国产儿童退热药的主要成分，售价也比较便宜，颗粒剂零售十几元一盒，仅是国外同类儿童退热药的四分之一左右。导致尼美舒利在药店销售量较大，一些药店不看处方就卖药。

　　北京儿童医院药剂科副主任王晓玲指出，欧洲药管局批示尼美舒利说明书的适应症为急性疼痛、痛性骨关节炎的症状治疗、原发性痛经，并作为二线药物治疗，疗程限制在15天内，禁用于“儿科发热或流感样症状以及小于12岁儿童”等。国家药品评价中心组织过尼美舒利不良反应专家会议，专家建议不作为呼吸道感染的一线退热药物，2岁以下最好不用。

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　　北京中日友好医院儿科主任周忠蜀介绍，数年前，由于关注到国外对“尼美舒利”用药不良反应风险的报道，该院的儿科已不再使用该类退热药。目前，医院对高烧患儿多用乙酰氨基酚和布洛芬等“相对安全一些”的药品。

　　我国98%药品都没有儿童剂型，许多儿童病几乎无药可用

　　中国儿童约占总人口数的20%，但属于他们的药物只占总药品数的2%。曾主导中国首个儿童药物临床研究的北京大学第一医院儿科教授王丽介绍，儿科医生指导用药时很困难。目前我国3500多个药品制剂中，供儿童专用剂型仅60种(含中成药)，药品中98%没有儿童剂型。

　　王丽介绍，所谓儿童专用药，是指适合儿童特殊体质及需求设计，利用矫味剂来改善入口的苦味，使小孩的接受度提高。另一特点是使用原包装，包装内附有剂量刻度的量器或喂食器，让家长方便掌握剂量，安全、方便、好入口，使得给孩子喂药不再是一件苦差。

　　记者也发现，在多家药店，儿童用药虽然独占一个橱窗，但药品种类多集中在治疗感冒、咳嗽、清热一类的药品上，其他药品很少。在我国基本药物目录中，化学药明确标明儿童使用的具体用量只有5个品种，而中成药仅有1个小儿专用品种，在儿童感冒、咳嗽、健脾等中成药的优势领域都没有儿童专用药物。据中国儿童卫生保健疾病防治指导中心主任、世界卫生组织儿童卫生合作中心主任戴耀华介绍，在目前60种儿童药物中，也存在剂型单一、品种单调的问题。如止咳、健胃、助消化等常规药居多，心脏病、肝病、肾病等的儿童药物还比较缺乏。

　　中日友好医院儿科主任周忠蜀也指出，目前最为缺乏的就是儿童专用的皮肤药、鼻腔用药以及眼药。以皮肤药为例，除了治疗儿童湿疹的药品外，治疗泌尿感染、外生殖器感染的药品几乎没有。医生只能被迫给小孩开大人使用的洁尔阴等外用药，为了防止不良反应发生，还得多嘱托家长“加水稀释”。眼药的情况则更加严重，周忠蜀说“外用药还可以稀释一下，眼药也不能稀释，用法完全和大人一样，根本没法控制剂量。”

　　“不仅没有相应的剂型，甚至连剂量也没标清楚，儿童药品缺乏是个大问题。”协和医院药剂科副主任朱珠表示，医院的药房里虽然有几十种儿童专用药，但更多的药没有适合剂量，需要工作人员将药片分成几等份，或者在药液的外包装上标明2毫升、4毫升、6毫升这样的标示线。

　　即使是一些专职儿童医院，儿科专用药物也不超过50%。有些小儿专用剂型(如宝咳宁颗粒、头孢氨苄糖粉、多潘立酮混悬液等)，由于包装规格或药用含量太大，并不适合所有年龄的小儿服用。

　　儿童药说明书内容不全或模糊，“小儿酌减”“尚不明确”等让家长犯晕

　　儿童用药不仅种类匮乏，在说明书设置方面，也存在诸多问题。儿童药说明书中常见的“小儿酌减”、“请遵医嘱”、“不良反应尚不明确”等说明让家长不犯糊涂都难。如有些药品用法用量一栏只写了一岁以上的孩子用量，其他年龄段的没有。而且在不良反应和禁忌里面，也只写了“尚不明确”四个字。”“儿童酌减”又该减多少?怎么减?

　　如阿莫西林说明书上写着：成人一次0.5克，小儿每公斤用药量为20—40毫克，一天用药3次。照此计算，30公斤的儿童，每天最少要服用1.8克药，超过了成年人每日1.5克的用量。最高药量达到3.6克，超过成人的2倍多。刚为发烧的女儿买完药的张先生很生气：“你说这药该怎么给孩子吃?”

　　专家表示，目前，大部分药品说明书虽然是按照《药品包装、标签和说明书管理规定》的格式进行撰写的，但具体的内容篇幅较少，甚至根本没有。如很多中成药中没有儿童剂量;有些说明书在儿童用药安全性等基本科学信息方面只是注明“未进行该项实验且无可靠参考文献”。

　　此外，周忠蜀表示，在目前儿童受试者有限，儿童用药资料严重缺乏的情况下，药品说明书标识以外的用药行为不可避免，因为药品说明书用法在一定程度上滞后于科学知识和文献，有它的局限性。

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　　一些医生家长用药不当，儿童随意用成人药风险巨大

　　在“无药可用”的现实下，特别是Ⅱ型糖尿病、抑郁症等疾病在儿童中的发病率日趋走高的背景下，儿童不得不将针对成人的药物，缩减药量加以服用。除“无药可用”外，“用药不当”也正不断暴露弊端——“三素一汤”(抗生素、激素、维生素和输液)滥用导致的药源性疾病正不断夺走儿童的健康。

　　监测表明，中国儿童药物不良反应率是成人的2倍，新生儿更是达到4倍，中国每年死于不良用药者的1/3都是儿童。惨痛的教训包括沙利度胺致“海豹肢畸形”婴儿、氯霉素致“灰婴综合征”等，其他诸如扑尔敏易致儿童烦躁、新霉素滴耳剂可致婴儿听力受损、滴鼻净可引发小儿中毒等，也都让家庭和社会付出难以计量的代价。

　　记者对一些小儿家长的调查更是让人吃惊，几乎所有患儿家长都认为成人用药与小儿用药只是剂量大小的不同，只要注意减量，大人用药是可以用于小儿治病的。有80%的患儿家长承认，自己曾让孩子服用过大人吃剩的药物治病，或者到药店买过成人药让孩子分开服用。受医生经常给孩子开成人药的影响，很多家长就形成了“大人与小儿用药观只是量大小不同”的错误概念。

　　“长期以来，大多数药物的剂量是以成人指标折算来指导儿科临床用药。”复旦大学附属儿科医院药剂科主任李智平指出，不能把儿童当作成人的缩小版。大部分成年人的药品，儿童是不能服用的。药物在成人身上的轻微副作用，在小儿身上可能就是毒性反应。儿童药物的药效和药动力学规律与成人不同，其潜在风险不容回避。

　　中华预防医学会儿童保健分会主任委员戴耀华教授介绍，在我国，儿童药物不良反应发生率约为12.9%，新生儿24%，而成人是6.9%。我国聋哑儿童中，抗生素引起的药物中毒性耳聋已逾百万，每年新增3万人。

　　由于小儿的生理特点与成人不同，很多成人能用的药物，即使在减小剂量的情况下小儿也不宜服用。如常用的抗过敏药和抗眩晕药盐酸异丙嗪，易致幼儿惊厥，所以3个月以下小儿禁用;马来酸氯苯那敏，易致儿童烦燥、焦虑、入睡困难和神经过敏，两岁以下儿童慎用;盐酸苯海拉明对中枢神经系统有较强的抑制作用，新生儿、早产儿禁用;氢溴酸东莨菪碱有抗胆碱作用，10岁以下儿童慎用。喹诺酮类药物小孩应用有可能影响软骨的生长发育，因此我国规定18岁以下的未成年人不宜应用，等等。

　　一般认为小儿服用中成药比较安全，专家指出，其实不少中成药小儿也不宜服用。如藿香正气水，因含酒精，故小儿禁用;仁丹因含朱砂，婴幼儿及儿童忌服;麻仁润肠丸，因其可致泻，儿童不宜长期服用;六神丸中的蟾酥有剧毒，婴幼儿服用不当易中毒，因此婴幼儿最好不用。

　　近年来研究证明，花粉制剂成分复杂，除含有蛋白质、氨基酸等营养成分外，还含有许多药效成分及性激素。专家提醒，不应把花粉制品作为滋补品向儿童、青少年推荐，以免引起儿童服用后可能会出现性早熟及其它生理功能方面的失调，给身心发育带来不良影响。

　　国际公认，滥用激素是股骨头坏死的头号杀手，但在一些基层医院，激素滥用的情况仍比较严重，这很可能导致儿童发育迟缓、骨质疏松、免疫功能下降等。

　　此外，中国儿童过量服用维生素引起的药物不良反应也需要警惕。如维生素A过量可致厌食、呕吐等，维生素D过量可引起腹泻、肾脏损害等，维生素C过量可引起腹痛、腹泻等。

　　2006年，一项对158家三甲医院的调查显示，抗生素使用率72.23%，围手术期一类切口预防用药达97%，输液比国外多3倍。戴耀华说：“有些病比如感冒、发烧，本来没什么危险，但输液反应却可能危及生命。”

　　有些孩子一拉肚子、一咳嗽、一感冒，医生马上就上三代头孢，王丽认为：“目前儿童感冒药应用是过度的。感冒可以自愈，市场上品牌感冒药(如新康泰克等)都只是缓解症状。国外医生是不轻易给病人开感冒药的，多休息多喝水就是治疗。”

　　王丽强调，小儿长期使用成人药品，是造成儿童用药安全隐患的根本原因。有些儿童用药以大包装形式出厂，导致任意拆分药物，家长很难正确分割，也就是说很难保证服用剂量的准确。一些药物胶囊、缓释片、控释片、多层片、肠溶片等，分割之后就失去了药物制剂的特殊保护意义，其后果将直接影响药效。还有些药物是胶丸或滴丸，根本就无法分割。

　　周忠蜀建议，药品监管部门对小儿用药，应该有更严格的监管。但儿科用药在销售时，家长也亟待得到一些关于合理用药的详细指导。

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　　利润低药企对儿童药“不感冒”，儿童药物临床试验缺乏

　　都说孩子的钱最容易挣，儿童用药却是个例外，一直遭到生产厂家冷落。儿童用药开发周期较长，生产小批量、多批次，工艺也相对复杂，生产成本较高，而利润太低。前几年的医保政策规定，大人药可以进医保报销，而儿童药却不能报销，因此大多数药企不愿生产。

　　药学专家孙忠实表示，儿童药一般都会做成糖浆剂、溶液或滴丸等适合儿童的剂型，这就向药物的稳定性提出了考验，也提高了企业生产成本。有数据显示，研发一个儿童药所用的资金是成人药的2倍。

　　王丽说，发达国家在对儿童专用药品的开发、临床试验等方面都有相应政策支持，对药企给予税收、专利、市场和研究资助等方面优惠措施。国内还缺乏这样的政策支持。孙忠实建议，国家应该对企业生产儿童专用药给予政策倾斜，给制药企业相关的税收减免、研发支持等，让企业有合法的利润空间，鼓励企业从事儿童专用药的研发。

　　“无药可用”、“用药不当”的背后，还隐藏着儿童药物临床试验缺乏这一棘手难题。同时，由于国内很多药都没有儿童用药试验资料，儿科医生在用药时常常依靠经验判断。

　　为避免儿童参与临床试验的风险，在涉及儿童药物临床试验时，医学伦理规范性文件一般会要求儿童临床试验必须获得儿童受试者法定监护人签署的知情同意书等。但从全球来看，肯让孩子去做“小白鼠”的家长凤毛麟角。戴耀华强调：“如果不开发儿童药物，特别是缺乏儿童的临床试验，那就相当于让所有儿童去做试验，去验证药物，这个风险不是更大吗?

　　中国的儿科药理基地建设始于上世纪80年代。据国家食品药品监督管理局发布的公告，截至2009年7月14日，获得药物临床试验资格认定的儿科专业增加到46个，但仍仅占获得资格认定专业数的2.4%。同时，各专业的数量分布也不平衡：中医儿科16个，小儿呼吸专业9个，小儿肾病、内分泌、神经病学、感染专业各3个，小儿消化、心脏病专业各2个，小儿血液病、皮肤、肿瘤、遗传代谢、普通外科专业各1个。此种情况显然难以满足儿童药物临床试验的需要。

　　政府应尽快出台儿童基本药物目录，量身定制儿童药物

　　世卫组织从2007年提出为儿童“量身定制”药物。王丽介绍，在儿童临床试验伦理方面，美国的观念发生了根本性改变。他们原先认为，在儿童身上进行临床试验是不人道的;现在却认为，未经儿童临床试验的药物就在儿童身上使用是不人道的。

　　2010年6月，世卫组织发布首份面向所有国家的《世界卫生组织儿童标准处方集》，手册提供了如何使用240多种基本药物治疗0岁~12岁儿童疾患的信息，这意味着世界各地执业者可获得与这些儿童药物有关的用法、剂量、副作用及禁忌症方面的标准信息。世卫组织支持各国制定自己国家的儿童处方集。

　　王丽建议，根据我国国情，参考世界卫生组织相关文件，建立我国适合儿童使用的基本药物目录，为政府有关部门决策时提供合理依据。还应建立全国儿科药物临床试验协作网，通过全国儿童专科医院和大学医院儿科参与的临床试验，将为我国儿童新药参数补充更多循证医学资料。同时，建立全国儿科药物不良反应监测网络，与国家不良反应监测系统同步，形成儿童尤其是新生儿不良反应资料分析和全国共享数据库。

　　关注儿童安全合理用药是全社会的责任。孙忠实建议：“要想儿童药更好地发展，国家应成立一个专门机构来处理有关儿童药的各种问题，并建立一整套关于儿童药研究、评价、开发、生产和使用的机制。”

　　相关专家强烈呼吁，全社会都来关注儿童药物的开发和安全使用，研制生产更多适合儿童使用的药物，确保儿童药的可获得性和用药安全性。同时，对于安全用药的健康宣教工作也要同步跟进，推动人们认知水平的进步。

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