实现体内重编程再生T细胞技术突破

中国科学院广州生物医药与健康研究院王金勇研究组等在免疫学刊物《自然-免疫学》（Nature Immunology）在线发表了T细胞再生研究领域的创新性成果，首次通过体内重编程将B细胞直接转化为有生理功能的T细胞。该细胞在免疫缺陷鼠和模拟临床骨髓移植预处理后的野生型小鼠上均能快速重建T免疫系统，产生长期获得性免疫记忆。该成果为重新认识血液谱系命运改变决定因子提供了新视角，也为寻找新来源T细胞用于细胞免疫治疗提供了新的理论指导。

自然发育过程中，造血干细胞是包括T细胞在内所有血液及免疫细胞的种子细胞，能够通过分化源源不断地产生T细胞。迄今，体外诱导造血干细胞分化再生T细胞技术存在的技术瓶颈是，体外无法成功模拟出T细胞发育的胸腺微环境。这一困难导致体外衍生的T细胞种类受限，而且产生的T细胞没有经过自体胸腺间质细胞和自体抗原递呈细胞辅助下的阳性、阴性筛选，产生的T细胞难以发挥正常、有效的生理功能。因此，重编程再生有生理功能的T细胞任重道远。

王金勇研究组联合吉林大学、北京大学、军事医学科学院、海军军医大学、福建师范大学等多家单位的科研团队，在中科院生物物理研究所研究员刘志华以及南京模式动物中心教授高翔的材料支持下，绕开体外无法模拟T细胞发育胸腺微环境的技术瓶颈，建立了一种体内大规模功能筛选获得再生T细胞的技术平台。科研人员从15个候选转录因子中筛选鉴定到Hoxb5这一因子。该因子犹如一把钥匙打开了门一样，在体内将B细胞重编程为T细胞。这种重编程过程在骨髓经历两周后产生类骨髓早期T淋巴祖细胞（BM-ETP），第三周胸腺就明显出现再生的早期T淋巴祖细胞（Thy-ETP）。从移植后第四周，胸腺就开始大量输出有功能的T细胞。该方法可以重建胸腺50-80%的免疫输出功能。科研人员对在体内重编程重建T免疫系统的小鼠进行长达两年跟踪观察，未发现致瘤性安全风险。

体内重编程再生功能性T细胞是再生医学的重要课题，新方法理论上简单、高效、经济，能够产生大量Naive（原始态）T细胞，抗原刺激后可以产生长期获得性免疫记忆。这一科学研究为T细胞抗肿瘤疗法、艾滋病等T免疫缺陷相关疾病个性化疗法提供了新思路，具有重大的临床转化意义。

该研究得到了国家自然科学基金、国家重大科学研究计划、中科院前沿科学重点项目、中科院战略性先导科技专项、广东省重大科技项目、广州市健康医疗协同创新重大专项等的资助。中科院广州生物院博士生张梦云、董勇、胡房晓为该论文的并列第一作者，王金勇为通讯作者。