科学家报告发现了一种前景广阔的新抗生素类别中的首个成员——这一发现纯属意外，因为他们原本并非旨在寻找新药物。
这种新型抗生素化合物对耐药性感染表现出良好活性，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌。这些病原体因在住院患者中引发耐药性感染而臭名昭著。
这种名为“前亚甲基霉素C内酯”的新型分子发现于10月27日发表在《美国化学会杂志》上。该研究首席作者、化学家洛娜·阿尔卡法和格雷格·查利斯通过电子邮件向《大众科学》表示，它“可被视为新抗生素类别的首个代表”。
然而，研究团队的初始目标并非发现新药物。相反，研究人员当时正在探究一种已知抗生素——亚甲基霉素A——如何由土壤细菌天蓝色链霉菌产生。
植物和微生物会产生大量称为次级代谢物的复杂化合物，其中许多恰好对人类具有药用价值。了解这些化合物在生物体内的生成机制及其与人体细胞的相互作用，有助于科学家从天然产物中开发有效药物。
这些生物分子的生产蓝图存储在特定的基因集合中，称为“生物合成基因簇”。通过删除这些基因簇中的单个基因，阿尔卡法和查利斯能够移除参与亚甲基霉素A合成的特定酶。这种研究技术使他们能够在关键节点暂停反应序列以进行更密切研究——并由此发现此前未被观察到的中间化合物。
这种系统性方法使团队分离出两种前所未见的分子，他们将其命名为“前亚甲基霉素C”和“前亚甲基霉素C内酯”。在运用多种技术彻底表征这些化合物结构后，他们测试了分子对一系列细菌菌株的生物活性。
前亚甲基霉素C内酯表现尤为突出。查利斯和阿尔卡法告诉《大众科学》：“它对包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和多重耐药肠球菌在内的多种革兰氏阳性菌有效……其杀灭耐药细菌的能力比原抗生素强100倍。”
但或许更重要的是，这种新化合物似乎不会在治疗菌株中诱发抗生素耐药性。
反复接触抗生素可能触发某些细菌进化出防御机制，最终导致耐药性，使未来感染极难治疗。在为期28天的实验中，肠球菌暴露于浓度递增的前亚甲基霉素C内酯——这为耐药性发展提供了绝佳机会。但在此期间，团队未观察到最低抑菌浓度发生任何变化——即产生可见效果所需的药物剂量。简言之，抗生素保持了其杀灭感染的活性，细菌也未进化出任何问题性耐药机制。
扩大这一研究方向——既纳入更多细菌菌株，又延长药物效果的观察时间框架——将是团队展示该新分子全部潜力的两个重要后续步骤。未参与此项工作的爱尔兰贝尔法斯特女王大学药物化学家斯蒂芬·库克伦表示：“这是一项非常出色的研究，我认为这是一个重要启示：当你分离出新分子时，应寻找其新颖活性。”但他警告称，具有抗菌活性的化合物与用于治疗疾病的抗生素之间存在显著差异。
他表示：“主要挑战在于将其转化为可行药物——需确保其在人体内持久存在、对人类无毒性且不易引发耐药性。”
对阿尔卡法和查利斯而言，这正是他们希望推进的方向。他们正与澳大利亚莫纳什大学合成化学家大卫·卢普顿合作，开发前亚甲基霉素C内酯的化学合成路径。这将使他们能够通过化学合成从头生产该分子，而非依赖微生物制造。反过来，这将为研究提供更大量化合物，以深入理解分子作用机制及其对人体细胞的影响。
阿尔卡法和查利斯表示：“确定该化合物在易感细菌中的生物靶点，并深入理解化合物结构变化如何影响靶点结合与生物活性将大有裨益。”此类洞见或可指导设计具有更强效抗生素活性的相关化合物。
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