心血管-肾脏-代谢（CKM）健康代表了代谢风险因素（包括肥胖、糖尿病和慢性肾脏疾病[CKD]）与心血管系统之间相互作用的临床表现。研究表明，CKM健康随年龄增长而下降，CKM健康状况不佳具有重要的临床意义，包括增加过早死亡、残疾、多病共存风险以及增加医疗支出。几乎每个主要器官系统都受到不良CKM健康的影响，但对发病率和过早死亡影响最大的是心血管疾病（CVD），包括心力衰竭（HF）。
美国心脏协会强调了CKM健康的重要性，最近引入了一种新的分期系统来评估CKM综合征严重程度、CKM导向的风险分层方法以及协作管理策略的指导。在既往研究中，超过80%的射血分数降低或保留的心力衰竭患者有≥1个额外的CKM状况，CKM多病共存的负担越高，心力衰竭进展风险越大。随着全球心力衰竭负担不断扩大，需要全面的心力衰竭风险分层和预防工作，CKM综合征分期系统可能成为这一努力中的重要工具。
在ARIC研究（社区动脉粥样硬化风险研究）中，我们对老年人群中CKM综合征分期的患病率及其与心脏结构功能和心力衰竭风险的关系进行了评估。
方法
研究人群
ARIC研究是一项大型前瞻性队列研究，招募了15,792名社区居住的45-64岁成年人，从1987年到1989年在美国4个不同社区招募，并进行前瞻性随访。所有幸存参与者都被邀请参加后续检查。该研究获得了所有参与站点的机构审查委员会的批准，所有参与者都提供了书面知情同意。本观察性研究遵循STROBE（加强观察性研究报告）报告指南。
对于当前分析，我们使用了第5次随访（2011-2013年）和第7次随访（2018-2019年）的数据，所有参与者都接受了超声心动图和标准化身体检查。在6538名参加第5次随访的参与者中，我们排除了未进行超声心动图检查的参与者（n=420）或缺少CKM综合征分期所需超声心动图、临床或生化变量数据的参与者（n=413）。由于ARIC中人数较少且种族和中心混杂，排除了种族既不是黑人也不是白人的参与者（n=16）以及明尼阿波利斯或华盛顿县的黑人参与者（n=24）。共有59名参与者因患有心血管疾病但无代谢或肾脏风险因素而无法分期。应用这些排除标准后，5646名参与者根据CKM综合征框架在第5次随访时进行分期。其中，3095名参与者也参加了ARIC第7次随访。在排除了在第7次随访时未进行超声心动图检查的参与者（n=394）和缺少CKM综合征分期关键变量的参与者（n=267）后，2434名参与者（第7次随访人群）根据CKM综合征框架在第5次和第7次随访时均进行了分期。
超声心动图
超声心动图使用特定于站点的方案进行，并根据美国超声心动图学会指南建议在中央核心实验室进行分析。二维超声心动图用于量化腔室尺寸（左心室[LV]质量、LV质量指数化到体表面积、LV质量指数化到身高2.7、LV舒张末期容积、LV收缩末期容积、室间隔厚度、后壁厚度和相对壁厚[计算为后壁厚度2/LV舒张末期内径]）。多普勒和组织多普勒超声心动图用于获取舒张功能指标（左心房容积指数化到体表面积、峰值二尖瓣流入速度[E波、A波和E/A比值]、间隔和侧壁早期二尖瓣环组织多普勒速度[e′]、E/e′和峰值三尖瓣反流速度）。LV射血分数使用Simpson双平面法测量。LV纵向应变（LS）通过使用TomTec心脏性能分析软件包在心尖四腔和二腔视图上进行二维斑点追踪分析获得。使用LS的绝对值进行分析。右心室面积变化分数计算为心尖四腔视图中右心室腔面积从舒张末期到收缩末期变化的百分比。用于定义亚临床HF（B期HF）的异常超声心动图发现使用先前用于描述ARIC队列中HF分期的临界值。
心血管-肾脏-代谢综合征分期
根据美国心脏协会建议，在第5次和第7次随访时对研究人群进行CKM综合征分期。
无CKM风险因素的参与者被归类为0期。具有过量或功能失调性脂肪组织（体重指数≥25 kg/m2或女性腰围≥88 cm或男性≥102 cm）或糖尿病前期（HbA1c水平在5.7%至6.4%之间）而无其他代谢风险因素或CKD的参与者被归类为1期。具有代谢风险因素或CKD（2021年CKD流行病学协作估计肾小球滤过率<60 mL·min·1.73 m2或尿白蛋白/肌酐比>30 mg/g）的参与者被归类为2期；代谢风险因素包括高甘油三酯血症（≥135 mg/dL）、高血压（收缩压[BP]>130 mm Hg，舒张压BP>80 mm Hg，或使用降压药物）、糖尿病（HbA1c≥6.5%、使用降糖药物或糖尿病诊断）和代谢综合征（以下≥3项：女性腰围≥88 cm或男性≥102 cm、高密度脂蛋白胆固醇水平<50 mg/dL（女性）或<40 mg/dL（男性）、甘油三酯≥150 mg/dL、高血压和糖尿病前期或糖尿病）。
具有亚临床CVD以及过量或功能失调性脂肪组织、其他代谢风险因素或CKD的参与者被归类为3期。亚临床CVD定义为心脏生物标志物升高（N末端前B型钠尿肽[NT-proBNP]≥125 pg/mL或高敏心肌肌钙蛋白T≥14 ng/L（女性）或≥22 ng/L（男性））或通过超声心动图评估的亚临床（B期）HF（以下≥1项：LV射血分数或LS异常；基于LV舒张末期容积指数化到体表面积的LV扩大；基于LV质量指数化到身高1.7的LV肥厚；通过e′、E/e′和左心房容积指数化到体表面积评估的舒张功能异常；或显著瓣膜疾病），使用先前用于ARIC队列的临界值，10年CVD风险高（根据PREVENT[预测心血管疾病事件风险]基础模型风险计算器），或根据改善全球肾脏病预后组织分类的极高风险CKD。由于在ARIC第5次随访时未评估冠状动脉钙化，因此无法确定亚临床动脉粥样硬化性心血管疾病。
具有临床CVD（冠心病、HF、卒中、心房颤动或外周动脉疾病[定义为任一侧踝臂指数<0.9]诊断）以及过量或功能失调性脂肪组织、其他代谢风险因素或CKD的参与者被定义为4期。CKM 4期参与者进一步分为4a期（无肾衰竭；估计肾小球滤过率≥15 mL·min·1.73 m2）和4b期（有肾衰竭；估计肾小球滤过率<15 mL·min·1.73 m2）。
随访期间的临床CVD和心力衰竭
第5次随访时已存在的HF定义为该次随访时或之前任何ARIC随访时存在的HF。第5次随访后发生的心力衰竭通过住院出院诊断代码确认，并由医师裁定。冠心病和卒中已如前所述详细裁定，心房颤动由研究相关心电图或住院记录确定。除孤立的心力衰竭作为结局外，我们还包括了心力衰竭和全因死亡的复合结局，以考虑死亡的潜在竞争风险。随访期从第5次随访日期开始，至HF事件、死亡、失访或2021年12月31日行政审查结束。
统计分析
连续变量的描述性统计以均值±标准差（正态分布）或中位数（第25百分位数，第75百分位数；非正态分布）表示。分类变量以绝对数和百分比表示。根据第5次随访时的CKM综合征分期，使用线性回归、Cuzick非参数趋势检验和χ2趋势检验比较基线特征，并报告Ptrend。仅包括具有确定CKM综合征分期足够数据的参与者。所有统计分析均使用Stata SE，版本17.0（StataCorp，LLC）进行，双侧P值<0.05用于定义统计学显著性。
使用多变量线性回归评估第5次随访时CKM综合征分期与超声心动图指标的横断面关联，调整了年龄、种族/现场中心、吸烟史、超声心动图期间的血压和心率；报告预测均值。选择这些协变量是因为它们对超声心动图指标的既定关联。CVD风险因素已在CKM综合征框架中考虑。未将特定的抗高血压药物类别包括为单独的协变量，因为抗高血压治疗已纳入CKM分期框架中作为临床高血压定义的一部分。
使用多变量Cox比例风险回归模型评估第5次随访时CKM综合征分期与随访期间心力衰竭风险的前瞻性关联，调整了年龄、种族、吸烟史、血压和超声心动图期间的心率，并报告调整后的风险比（HR）及其95%置信区间（CI）以及CKM综合征分期增加的趋势P值。Cox回归分析仅限于第5次随访时无心力衰竭的参与者。使用Schoenfeld残差评估比例风险假设，未检测到CKM分期变量或其他协变量的显著违反。
使用多变量线性回归模型评估第5次随访时CKM综合征分期与每个超声心动图指标变化（表示为delta[∆]值）从第5次随访到第7次随访的关联，该模型调整了超声心动图指标的第5次随访值（基线值），以及第5次随访年龄、种族、吸烟史、第5次和第7次随访时的血压以及第5次和第7次随访时超声心动图期间的心率。
结果
患者特征
在参加第5次随访、接受超声心动图检查并具有CKM综合征分期变量的5705名参与者中，24名（0.4%）为0期（最佳CKM健康），104名（1.8%）为1期（过量或功能失调性脂肪组织），460名（8.1%）为2期（代谢风险因素或CKD），3197名（56.0%）为3期（CKM中的亚临床CVD），1842名（32.3%）为4a期（无肾衰竭的临床CVD），19名（0.3%）为4b期（有肾衰竭的临床CVD）。总体而言，59名（1.0%）有亚临床或临床CVD但无任何代谢风险因素或CKD，因此无法根据CKM综合征标准进行分期，留下5646名符合条件的参与者进行分析。
总体而言，ARIC参与者CKM综合征分期越高，年龄越大、男性比例越高、自我报告为黑人种族的可能性越大。与CKM综合征分期框架一致，合并症和心血管风险因素的患病率随CKM综合征分期升高而增加。同样，代谢、脂质、肾功能和心脏生物标志物的生化指标随CKM综合征分期升高而恶化。
心血管-肾脏-代谢综合征分期与心力衰竭风险
在第5次随访时无心力衰竭的参与者中（n=4827），9.0年中位随访期间（第25至75百分位数，7.2，9.7），656名（13.6%）发生心力衰竭。心力衰竭发生率随CKM综合征分期升高而急剧增加：0/1期，0例事件；2期，每1000人年2.9例事件（参考组，因0/1期无事件）；3期，每1000人年15.1例事件（HR，5.3 [95% CI，3.2-8.9]）；4期，每1000人年37.4例事件（HR，13.7 [95% CI，8.1-23.1]；Ptrend<0.001）。这种关联在多变量调整后仍然显著（Ptrend<0.001）。
在同一组参与者中，9.0年中位随访期间（第25至75百分位数，7.3，9.7），1612名（33.8%）经历了心力衰竭和全因死亡的复合结局。随着CKM综合征分期升高，复合结局风险也显示出类似的阶梯式增加：0/1期，每1000人年13.2例事件；2期，每1000人年13.2例事件（HR，1.0 [95% CI，0.6-1.8]）；3期，每1000人年39.9例事件（HR，3.1 [95% CI，1.9-5.2]）；4期，每1000人年71.5例事件（HR，5.9 [95% CI，3.5-9.8]；Ptrend<0.001）。这种关联在多变量调整后仍然显著（Ptrend<0.001）。
第5次随访时的心脏结构和功能
CKM健康状况越差，由更高CKM综合征分期定义，与LV壁厚度、LV质量指数化到身高1.7和LV容积的阶梯式增加相关（所有Ptrend<0.001）。此外，LV收缩功能，由LV射血分数和LV LS反映，通常随CKM综合征分期升高而下降（两者Ptrend<0.001）。CKM健康状况不佳也与舒张功能受损相关。左心房容积指数化到体表面积、E/e′、E-和A波速度以及三尖瓣反流速度随CKM综合征分期升高而逐步增加，e′间隔降低（所有Ptrend<0.001）。
CKM分期变化与第5次到第7次随访期间心脏结构和功能的相应变化
在第7次随访时，第5次随访的2434名参与者（42.7%）具有可确定的CKM综合征分期并完成了超声心动图。其中，0名0期，11名（0.5%）1期，39名（1.6%）2期，1682名（70.0%）3期，666名（27.7%）4a期，5名（0.2%）4b期。另有31名（1.3%）有亚临床或临床CVD但无任何代谢风险因素或CKD，因此无法分期。从第5次随访到第7次随访，反映了6.6（6.1，7.0）年的中位（第25至75百分位数）随访，430名参与者（23.9%）在第5次随访时CKM分期为0至3，经历了CKM综合征进展（CKM分期增加），而81名（3.4%）经历了CKM综合征回归。在第5次随访时CKM分期为0至2的355名参与者中，310名（87.3%）到第7次随访时已进展到CKM 3期或4期。
第5次随访时CKM综合征分期较高的参与者，在第7次随访时经历了更大程度的不良心脏重构。LV质量指数化到身高1.7、LV间隔和后壁厚度以及LV舒张末期内径随第5次随访时CKM综合征分期升高而增加更多。LV收缩功能，通过LV射血分数和LV LS评估，与较低分期相比，第5次随访时CKM综合征分期较高的参与者从第5次随访到第7次随访期间LV收缩功能下降更多。同样，舒张功能指标的变化幅度，包括左心房容积指数化到体表面积、E波和三尖瓣反流速度，随CKM综合征分期升高呈阶梯式增加。
讨论
我们对ARIC队列中5705名社区居住老年人（年龄66至90岁）的CKM综合征分期分析有5个主要发现。首先，大多数研究参与者CKM健康状况不佳（96%的CKM综合征分期为2期或更高），只有0.4%没有CKM风险因素。第二，CKM综合征分期框架广泛适用于研究队列；只有1.1%无法使用分期系统映射，所有这些人都有亚临床或临床CVD而无CKM风险因素。第三，CKM综合征分期越高，不良心肌重构的患病率和进展率越高。第四，随着时间推移，CKM综合征进展很常见，在第5次到第7次随访的中位6.6年期间，近1/4的人进展到更高的CKM综合征分期。第五，第5次随访时更高的CKM综合征分期与随访期间心力衰竭风险和死亡与心力衰竭复合风险的急剧增加相关。这些发现强调了CKM健康状况不佳在老年人中的普遍性，并突显了CKM综合征框架在这一高风险且不断增长的人群中增强心力衰竭风险分层的潜力。
在本分析中，我们观察到CKM综合征状态是动态的。在ARIC第5次随访（2011-2013年）和第7次随访（2018-2019年）之间，约1/4的参与者经历了CKM综合征进展。尽管这应在干预医疗事件和非幸存者的背景下解释，但我们的发现支持并扩展了NHANES（国家健康和营养检查调查）的先前结果，该调查显示2011年至2020年间，近90%的美国成年人，以及99%的65岁及以上人群，CKM综合征分期为1期或更高。在相同的分析中，年龄越大与CKM健康状况越差有很强的关联，65岁及以上成年人CKM综合征分期3或4的可能性是年轻成年人的27倍。老年人中CKM综合征3期的患病率（27%）可能在NHANES分析中被低估，因为最近的NHANES周期未获取心脏生物标志物和超声心动图。我们估计这一阶段的患病率为56%，表明纳入这些额外指标可能显著增强老年人CKM综合征分期和心力衰竭风险分层。这些发现共同强调了年龄作为CKM核心风险因素的重要性，部分原因是它可能反映了对其他传统CVD风险因素（如吸烟、升高的血脂水平、高血压、CKD和代谢紊乱，如肥胖和糖尿病）的累积暴露时间。此外，衰老的几种生物学效应，包括与年龄相关的人体成分变化、肾功能、葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性以及基础代谢的变化，可能促成了CKM综合征的发病和进展。此外，我们观察到女性在CKM分期0至3的参与者中占多数，而男性在4期中更为普遍。这种模式可能反映了男性中明显心血管疾病的发生率较高，这与已知的CVD风险的性别相关差异一致。这也可能代表了女性CVD的诊断不足。
据我们所知，这是第一项严格评估CKM综合征分期与超声心动图特征和心力衰竭风险的研究。随着CKM综合征分期升高，心脏结构和功能的损害并不令人意外，鉴于分期定义；然而，几项心肌指标的损害以及随时间的进展速度似乎在CKM综合征谱系中逐步累积。同样，心力衰竭风险随CKM综合征分期升高而急剧增加，3期和4期分别与约3.2倍和8.3倍的更高风险相关，这可能与心脏结构和功能的观察结果在机制上相关。这些发现强调了CKM健康损害对心脏重构和心力衰竭风险的累加效应，并与先前评估个体CKM综合征成分、心脏重构和临床结局之间关联的研究一致。例如，LV肥厚、LV收缩功能受损和舒张功能障碍是CKD患者中的常见发现，也是CKD进展的独立预测因子。代谢综合征及其个体成分（高血压、血脂异常和糖代谢紊乱）已知会促成心脏结构和功能的紊乱，包括LV腔室尺寸、收缩功能和舒张功能。肥胖还与特定的血流动力学改变相关，可能导致心脏形态的不良变化，尽管肥胖的独立效应很难与其他因素（包括代谢综合征及其成分）在从肥胖到CVD的因果路径上隔离。
观察到的CKM各期超声心动图差异的幅度和方向与已知会增加心力衰竭风险的不良重构的既定模式一致，这表明这些关联不仅具有统计学意义，而且具有临床意义。由于CKM分期包含了亚临床心血管和超声心动图异常，部分观察到的更高CKM分期与不良心脏结构和功能之间的关联是预期的。因此，当前发现应被解释为反映了CKM构念所捕获的累积疾病负担，而不是独立的预测因子-结果关系。
美国心脏协会引入的CKM综合征分期构念部分是为了放大对CKM状况重叠疾病途径的认识、它们共享的促进和预防机会以及对跨学科护理的需求。此类跨学科策略的关键要素将在于扩大具有交叉CKM益处的治疗方法的指南指导实施，如钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂和其他肠促胰岛素类疗法以及盐皮质激素受体激动剂（例如finerenone）。通过识别心力衰竭相对和绝对风险增加的个体，本分析说明了CKM分期框架（结合心力衰竭风险预测算法）指导这些疗法用于心力衰竭预防的目标实施的潜力。然而，可能需要前瞻性研究来验证这种方法。大型试验（Prevent-HF；Phase III Study Investigating Heart Failure and Cardiovascular Death With Baxdrostat in Combination With Dapagliflozin；URL: NCT06677060；EASi-PROTKT；A Study to Test Vicadrostat [BI 690517] Taken Together With Empagliflozin in People With Type 2 Diabetes, High Blood Pressure, and Cardiovascular Disease；URL: NCT07064473）正在调查靶向疗法（醛固酮合酶抑制剂与钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂联合）降低2型糖尿病、高血压和动脉粥样硬化性心血管疾病高风险上游CKM人群中心力衰竭风险的潜力。
我们的发现还提供了对CKM综合征构念潜在价值的见解，类似于代谢综合征的概念化和争议。针对CKM综合征的个别可修改成分（例如肥胖、尿白蛋白与肌酐比）可能代表心力衰竭一级和二级预防的最可行策略，而将这些成分捕获在一个单一构念中可能为患者、临床医生和其他利益相关者提供重要指导。例如，在CKM流行病学汇聚的时代，CKM构念强化了考虑更广泛范围的经常共存风险因素以最大化心力衰竭预防的必要性。这种更广泛的关注也可能减轻CKM核心风险因素（尤其是CKD和过量脂肪组织）筛查和治疗中持续存在的差距，并为基于团队的实施提供信息。本分析中观察到的心力衰竭风险梯度支持分期特异性预防和治疗方法，这些方法可能在即将出台的CKM指南中予以考虑，这些指南将进一步确立CKM综合征框架的临床可操作性。在此背景下，我们的结果扩展了先前ARIC对个体生物标志物和代谢特征的工作，将这些特征明确的风险因素置于一个统一的CKM框架中，该框架将上游代谢功能障碍与下游心脏结局联系起来。
在本分析中确定的所有亚临床CVD病例中，只有1.9%和所有临床CVD病例中的0.6%发生在无上游CKM风险因素的情况下，可能与非代谢风险因素（例如物质使用、升高的脂蛋白[a]水平、系统性自身免疫或自身炎症疾病、遗传或先天性疾病、非动脉粥样硬化性CVD）相关。这些观察结果强调了CKM风险因素作为心力衰竭发展最主要的病理生理轴的重要性，并为针对整个生命周期CVD预防和治疗的临床和人群健康策略提供了重要背景。
优势和局限性
当前研究的优势包括其大样本量、前瞻性多社区设计、关注作为快速成长和高风险人群的老年人、CVD事件的裁定、长期随访以及独立于健康状况进行的健康检查和超声心动图。然而，该研究存在局限性。首先，参与者未在研究中接受冠状动脉造影、计算机断层扫描冠状动脉造影或冠状动脉钙化评分。因此，无法确定亚临床动脉粥样硬化性心血管疾病，CKM综合征3期的患病率可能被低估。第二，由于PREVENT方程最初在30至79岁成年人中验证，将其应用于本研究中≥80岁参与者可能会引入一些外推。然而，PREVENT风险模型已被证明即使在≥80岁成年人中也具有出色的表现。第三，7.1%在ARIC第5次随访时接受超声心动图检查的参与者因缺少≥1个CKM综合征分期关键变量的数据而被排除，这可能引入了一些选择偏倚。第四，我们未调整个体抗高血压药物类别，因为它们的使用在CKM分期中固有地反映出来。然而，降压药物的选择可能不同地影响神经激素激活和心力衰竭风险。第五，超声心动图指标的纵向分析仅限于在ARIC第7次随访时存活并返回的参与者。在参加第5次和第7次随访并接受超声心动图检查的参与者中（n=2701），大多数（n=2434 [90.1%]）在两次随访时都具有CKM综合征分期所需的所有变量的完整数据。第六，非代谢性CKD参与者数量有限，无法对心血管风险进行单独分析。未来研究需要探索CKM背景下不同CKD原因的预后影响。第七，由于在横断面和纵向上评估了多个超声心动图指标，不能排除由于多次测试而产生I类错误的可能性；因此，这些发现应被视为探索性。第八，这些发现在多大程度上可推广到年轻人、其他社区和地理区域或更多样化的人群尚不清楚。
结论
在本大型前瞻性队列研究中，<1%的社区居住老年人具有CKM综合征分期框架定义的最佳CKM健康。心脏结构和功能的损害随CKM综合征分期升高而逐步增加，CKM综合征分期较高的参与者从第5次到第7次随访经历了更大的不良心肌重构进展。较高的CKM综合征分期与随访期间心力衰竭风险急剧增加相关。总之，这些发现突显了CKM综合征框架在增强老年人心力衰竭风险分层和潜在心力衰竭预防工作方面的潜力。
临床视角
有哪些新发现？
- 在一项大型社区老年人队列中，几乎所有参与者都有次优的心血管-肾脏-代谢（CKM）健康，CKM分期越高，心脏结构和功能异常越明显。
- CKM分期与近7年随访期间不良心肌重构的进展呈分级关系。
- 较高的CKM分期与心力衰竭（HF）风险呈阶梯式增加密切相关，4期患者的心力衰竭发病率明显高于早期阶段。
临床意义是什么？
- CKM综合征分期框架提供了一种实用、临床有意义的方法来识别心力衰竭风险增加的老年患者。
- CKM分期可能有助于通过使亚临床心肌功能障碍的监测目标化和优先处理上游心肾代谢风险因素的强化管理，来完善心力衰竭预防。
- 在常规护理中应用CKM分期可支持早期、跨学科干预，旨在改变心脏重构轨迹并减少老年人长期心力衰竭负担。
【全文结束】