一个线粒体带着突变线粒体DNA的"负担"进入较大细胞的趣味表示。索尔克研究所的研究人员开发了一个研究突变线粒体DNA的新平台，有助于解释其影响人类健康的方式。图片来源：索尔克研究所
为您所有细胞提供能量的线粒体是您最重要的生命伙伴之一。您与这些小小的细胞能量工厂之间存在一个长达15亿年的进化关系——但线粒体也带来了一些"负担"。很久以前，当线粒体与更大、更复杂的细胞结合时，它们带来了自己的DNA，而如今这种线粒体DNA影响着人类健康。
索尔克研究所的科学家们正在探究这些影响是什么，他们最近的研究揭示了一个研究线粒体DNA在生理学、适应、疾病机制和治疗开发方面的新生物平台。他们已经利用该平台生成了155种线粒体DNA突变细胞系的文库，并揭示了小鼠发育与线粒体功能之间的相关性。
该平台、文库和发现将加速线粒体疾病治疗的开发，同时帮助科学家治疗其他疾病和状况（如癌症或衰老）中的线粒体功能障碍。
该研究发表在《美国国家科学院院刊》上。
索尔克研究所基因表达实验室教授兼主任、March of Dimes分子与发育生物学讲席教授、高级合著者兼共同通讯作者Ronald Evans博士表示："线粒体DNA以高频率积累突变，在人类中已识别出260多种导致遗传疾病的线粒体DNA突变。迄今为止，缺乏代表这种多样性的模型限制了对机制的深入了解和治疗开发。我们的新平台将使科学家能够研究健康、疾病和进化中的线粒体DNA变异，这将为线粒体疾病带来治疗创新。"
什么是线粒体疾病？
线粒体DNA承担着为能量生产创造所需蛋白质的极其重要工作——但它也有特别高的突变率，由于修复机制效率低下，这些突变会积累。
因为线粒体是每个细胞的重要组成部分，它们的功能障碍会导致全身性功能障碍，尤其对大脑和心脏等高能量器官造成毁灭性影响。如果细胞没有足够的能量，偏头痛、肌肉无力以及听力或视力丧失等症状就会开始显现。
线粒体功能障碍的慢性而广泛的影响使其研究尤为重要。多年来，试图确定特定线粒体DNA突变的结果一直是一个缓慢而艰巨的过程。
研究人员会一个接一个地创建具有不同线粒体DNA突变的小鼠模型，有时仅一个模型就需要花费数年时间。这是索尔克研究所的科学家Fan Weiwei博士在科学职业生涯早期就注意到的问题，并在博士生阶段开始着手解决。
该研究的第一作者兼共同通讯作者Fan说道："这项新工作都是基于我在博士期间创建的原始平台。那个平台效率低下——生成一个线粒体DNA突变体需要很长时间。通过一些技术改进和修改，这个新平台效率大大提高，可以更轻松地创建数十个突变体。"
生物模型教会我们什么？
索尔克研究所的新模型是一个可扩展的、基于干细胞的平台，用于创建具有线粒体DNA突变的小鼠。一旦建立这些小鼠中的一种，研究人员就可以研究其特定线粒体DNA突变的具体症状以及这些症状产生的机制——这些见解可用于设计针对性的治疗方法。
该平台从一种称为线粒体DNA聚合酶的蛋白质开始，生成随机突变的线粒体DNA。然后将这种突变的线粒体DNA转移到干细胞中，这些干细胞可以与小鼠胚胎整合，创建用于研究的小鼠。
使用该平台，索尔克团队生成了155种线粒体DNA突变细胞系的文库，每种细胞系对线粒体功能都有其独特的影响。
然后，他们使用该文库验证了这些细胞可用于生成具有单一线粒体DNA突变的小鼠。这些小鼠使他们发现线粒体功能与早期胚胎发育之间存在强相关性，表明正常发育需要一定的基础能量水平。
这一新资源如何改变线粒体疾病治疗？
Fan表示："我们的文库是一个巨大的里程碑，而且非常多样化，其多样性规模与已知的约260种人类致病突变的多样性相似。有了这一突变细胞集合，我们不仅可以研究遗传性突变，还可以研究基于其他压力（如环境线索或衰老）发生的突变。"
新平台和文库正在打开线粒体DNA的世界。随着更快速生成线粒体DNA突变体的能力，线粒体疾病和功能障碍的治疗开发也将更快。
小鼠模型已经是该领域的巨大进步，但研究人员也渴望在更符合人类相关的情境中进入人类模型。
Evans表示："大多数人类疾病都伴随着或导致线粒体功能障碍。该领域的进展一直有限，但这个新平台将推动大量重要的研究，指向对抗线粒体疾病以及与线粒体功能障碍相关的疾病或状况（如癌症或衰老）的治疗方法。"
出版详情
Fan, Weiwei 等人，《一种基于可扩展胚胎干细胞的平台，用于高效生成线粒体DNA突变小鼠》，《美国国家科学院院刊》(2026)。DOI: 10.1073/pnas.2535453123。doi.org/10.1073/pnas.2535453123
期刊信息：《美国国家科学院院刊》
关键医疗概念
线粒体DNA 线粒体疾病 线粒体功能障碍
临床分类
临床遗传学
由索尔克研究所提供
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