突变图谱揭示胰淀素突变如何影响2型糖尿病
加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）的研究人员绘制了一张突变图谱，揭示了胰淀素（一种在血糖调节中起关键作用的激素）的突变如何影响其在胰腺中形成毒性淀粉样蛋白聚集的倾向。这一过程与2型糖尿病的发展有关。虽然此前已知某些突变会改变这种聚集能力，但对此过程的理解一直基于零散的研究，缺乏系统性。该研究发表在《自然·通讯》期刊上。
“我们首次能够系统性地绘制出数千种突变如何调节胰淀素聚集，从而将人类遗传学与分子机制更紧密地联系起来。”IBEC蛋白质相变与健康疾病研究组负责人、该研究的主要作者Benedetta Bolognesi表示。
“我们创建了一张图谱，可以预测这些突变在人群中的潜在影响。”同一研究组的研究员、该研究的第一作者Marta Badia补充道，“我们评估的不是毒性，而是蛋白质形成纤维的内在倾向。这是第一步，但也是极其必要的一步。”
淀粉样蛋白聚集是蛋白质异常聚集形成的小团块，会损害器官和组织。一个多世纪前，在人体组织中最早被描述的淀粉样蛋白就是胰淀素（又称IAPP）聚集物。如今已知这些沉积物会损害胰腺β细胞，并促进2型糖尿病的发展，该病影响着超过1亿人。
尽管胰淀素在哺乳动物中非常相似，但其序列的微小差异意味着小鼠或熊等物种不会形成淀粉样蛋白或患上糖尿病。事实上，将人类版本的蛋白质引入小鼠体内，就会产生胰腺淀粉样蛋白，并最终导致疾病的发生。
为了全面了解胰淀素序列如何影响其聚集，IBEC团队使用一种称为深度突变扫描的技术分析了1916种蛋白质变体。该方法同时生成并测量数千种略微不同的蛋白质版本的行为。这种“大规模筛选”使研究人员能够非常精确地观察哪些突变会促进或阻碍淀粉样蛋白的形成。该研究小组此前曾使用这一策略绘制了与阿尔茨海默病相关的Aβ42肽以及其他参与神经退行性变蛋白质的完整突变图谱。现在，团队采用相同的方法创建了胰淀素突变的全面图谱。
“大多数人熟悉淀粉样蛋白是因为它们与阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病有关，但实际上它们也出现在许多其他疾病中。我们这里的策略与我们在Aβ42上使用的非常相似：研究突变如何影响淀粉样蛋白形成。只不过这次我们将其应用于糖尿病。”Badia解释道。
当某些突变加速一个难以预测的过程时
研究结果揭示了胰淀素序列中存在一个特别敏感的区域，该区域的大多数突变会阻止纤维的形成。然而，分析也识别出了加速聚集的突变，这种现象难以通过传统方法预测，且可能具有临床意义，因为更快的聚集速率可能有助于胰腺损伤的早期发生。
为了评估其在人类健康中的意义，研究团队将其突变图谱结果与英国生物银行收集的50万人的遗传和临床数据进行了比较。尽管样本量仍然较小，但他们发现，降低聚集的变体在非糖尿病患者中更为常见。Badia补充道：“即便如此，必须明确的是，糖尿病是多因素疾病，这些突变只是其中的一个环节。”
该研究还整合了进化信息，比较了人类胰淀素与不同物种的胰淀素。小鼠和北极熊等动物的序列天然具有较低的淀粉样蛋白生成能力，尽管它们有着极端的饮食或长时间的冬眠，却不会患上糖尿病。这是一个众所周知的事实，新的图谱非常精确地再现了这一点。“这些动物恰好具有防止蛋白质形成纤维所需的改变。知道哪些开关需要拨动，对于设计新药至关重要。”Bolognesi解释道。
除了增进我们对聚集机制的理解外，该突变图谱还开辟了新的治疗机会。它能够识别降低聚集的突变，为设计新的胰淀素类似物提供合理基础，并有助于预测随着基因测序的普及，人群中可能出现的遗传变异的影响。
“我们的目标是让这张图谱成为科学界和临床界的工具。”Bolognesi总结道。
出版详情
Marta Badia等人，大规模平行量化突变对IAPP淀粉样蛋白形成的影响，《自然·通讯》（2026年）。DOI: 10.1038/s41467-026-70611-z
期刊信息:《自然·通讯》
主要医学概念: 2型糖尿病, 胰岛淀粉样多肽
临床分类: 内分泌学, 临床遗传学, 常见疾病与预防
由加泰罗尼亚生物工程研究所提供
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