摘要
室性心律失常及随之而来的心源性猝死（SCD）是急性心肌梗死（AMI）最常导致的死亡原因之一。在AMI病例中，院前发生致命性室性心律失常（如心室颤动（VF））的比例超过10%，这类患者存活率极低。因此，识别AMI后VF的危险因素和机制，并实施新的风险分层模型和治疗方法，对于降低高心血管风险人群的死亡率至关重要。在人类中研究AMI后自发性VF极具挑战，因为它往往发生于低风险亚组中且难以预料。AMI大型动物模型有助于填补这一知识空白，并用于研究心律失常的发生、相关机制及治疗选择。相似的解剖学和生理学使这种转化方法成为可能。通过使用先进技术（如精细电标测设备和新型药理学研究）的实验聚焦，关于AMI早期心律失常机制和心律失常性SCD的可能干预措施的宝贵见解正逐渐显现。本综述描述了首次AMI相关室性心律失常的大型实验动物模型，并在此背景下讨论了首次AMI的流行病学、致心律失常机制及多种潜在的治疗药物靶点。
引言
尽管过去数十年心血管总死亡率有所下降，但全球每年仍约有1700万人死于心血管疾病，其中约50%被报告为心源性猝死（SCD）。在构成主要风险年龄组的老年人中，SCD常与慢性退行性疾病相关，如冠状动脉疾病（最终导致急性心肌梗死（AMI））、瓣膜病和心力衰竭。在AMI早期，心室颤动（VF）是SCD的常见原因，常在临床症状出现后数分钟内发生，甚至患者在联系医疗系统之前就已发生。由于AMI后的院外VF突然且难以预料，人类研究中关于危险因素和保护机制的信息非常有限。因此，为了解AMI期间室性心律失常的机制并发现新的治疗方式，需要模拟临床情况的转化实验模型研究。虽然存在大量心肌梗死实验模型，但大多数侧重于预防梗死发生、扩展和瘢痕形成的机制和方案，以改善AMI后患者的组织存活。只有相对有限的研究关注AMI的急性致心律失常风险，尽管实际上对AMI患者迫切需要快速起效的急性抗心律失常治疗——这种治疗可在现场或救护车上安全使用，且无严重负性血流动力学或致心律失常副作用。因此，这类治疗选择存在未满足的医疗需求，这要求我们在临床和临床前抗心律失常研究中探索新的药理学靶点。本综述将介绍AMI实验性大型动物模型的已发表文献，重点是其对首次AMI相关室性心律失常流行病学的可转化性。在此背景下，讨论多种治疗性药理学靶点，并简要概述AMI期间导致VF的致心律失常机制。
急性心肌梗死与心源性猝死
缺血相关VF是心脏骤停的首要原因，也是SCD中最常见的心律失常。AMI时，冠状动脉闭塞导致氧供需失衡，引发心肌细胞缺血性死亡。透壁性AMI（心电图表现为ST段抬高型心肌梗死（STEMI））占所有AMI病例的25%-40%。AMI迅速改变心室心肌的电生理特性，并在相当一部分患者中促进传导和复极的电紊乱，导致室性心动过速（VT）或VF，进而心脏骤停（图1）。由于心肌瘢痕组织和心力衰竭的发展，从急性心肌梗死过渡到慢性阶段后，室性心律失常和随后的SCD仍可能发生。
图1 猪模型急性心肌梗死（AMI）期间的心电图描记。基线时存在窦性心律，可见P波（绿色）、QRS波（紫色）、ST段（红色）和T波（橙色）。AMI导致ST段抬高（红色箭头）、TQ段压低（蓝色箭头），随后出现T波交替（星号，注意交替形态）。本例中，心室颤动由两个短联律间期期前收缩（蓝绿色）触发。虚线为0 mV。经Sattler许可复制。
当院外发生AMI时，很难确定死亡原因是否为VF。以下研究中的数据可能低估了首次AMI期间VF的真实负担，因为经历SCD的个体未被报告。许多缺血诱导的VF患者将被发现死亡，或在复苏后死亡，或存活伴有或不伴神经后遗症。即使建立了医疗联系，经历院外心脏骤停（OHCA）的患者中只有4.3%-19.4%存活至30天。在STEMI患者中，30天存活率从无VF患者的94%下降到有VF患者的79%。在我们自己的丹麦全国前瞻性病例对照研究GEVAMI（首次ST段抬高心肌梗死患者室性心律失常的遗传原因）中，我们纳入了660名连续的STEMI患者，发现11.6%在直接PCI前发生了VF。法国e-MUST研究报告，5.6%的STEMI患者发生了医疗急救服务（EMS）目击的VF。这些患者中，9.1%院外死亡，另有29%院内死亡。
心肌梗死与VF风险
评估AMI所致VF的危险因素至关重要：研究设计必须区分AMI无VF和AMI伴VF的危险因素。此外，在AMI确诊前发生SCD的患者通常不被纳入此类研究。最后，这些事件发生在无已知危险因素（如结构性心脏病）的低风险亚组中。VF的可能危险因素可以在AMI发生前就已存在，也可以直接与AMI本身的特定因素相关。前者由遗传性、合并症、用药、生活方式和性别决定，而后者（主要在心电图上观察到）包括梗死面积和冠状动脉阻塞位置，以及个体心室和冠状动脉解剖。
AMI前危险因素
荷兰AGNES研究是首个旨在区分一般AMI危险因素和伴有VF的AMI危险因素的研究。该研究比较了发生VF的首次AMI患者与无VF的AMI患者。与对照组相比，VF患者有心源性猝死家族史、较低的身体质量指数、较低的高胆固醇血症和糖尿病患病率。GEVAMI研究比较了首次STEMI伴VF与不伴VF的患者，并确定了几个独立的VF危险因素，包括年龄低于60岁、SCD家族史、无梗死前心绞痛、使用他汀类药物、房颤（AF）史以及饮酒（每周>7单位）。然而，酒精对血栓形成和动脉粥样硬化的发展有有利作用，可降低AMI风险，但在SCD中存在U形关系：适量饮酒（每周2-6单位）降低SCD风险，而较高饮酒量增加风险。
多项研究支持在AMI背景下存在SCD和VF的遗传易感性的理论。兄弟姐妹或父母中有SCD家族史可增加VF风险（比值比为1.6-3.2）。然而，关于影响AMI期间VF的特定遗传因素知之甚少。AGNES研究队列中的一项全基因组关联研究揭示了AMI期间VF与CXADR基因附近的一个基因位点之间的强关联，该基因编码柯萨奇和腺病毒受体。较小的研究指出SCN5A基因（编码心脏钠通道Nav1.5）的遗传变异是AMI时发生VF的易感因素。VF在AMI中的流行病学和遗传学最近由Glinge等人综述。
AMI期间VF的另一个重要混杂因素是AF。来自FAST-MI 2005登记的数据指出，STEMI初始心电图观察到的AF是早期VF的独立危险因素（比值比2.5）。AF中心率加快可缩短心室不应期，为VF创造基质。此外，这种致心律失常基质可能因血流动力学变化而加重，AF中副交感神经张力降低、交感神经张力增加。
AMI危险因素
AMI本身的特性（包括梗死面积和位置）可改变VF的发生率。因此，AMI早期获得的心电图不仅对诊断AMI重要，对早期风险分层也很重要。心电图上ST段抬高评分高、RR间期短或PR和QRS间期延长的患者携带更高的VF风险。此外，伴有终末QRS波扭曲的ST段抬高患者缺血负荷更重，坏死进展更快，VF风险更高。
VF的发生率也受受累动脉的影响。一项比利时病例对照研究调查心脏骤停，发现左冠状动脉（左前降支（LAD）或左回旋支（LCx））急性闭塞的患者发生院外VF的风险高于右冠状动脉。然而，左冠状动脉内的确切闭塞部位（近端或远端）不影响VF负担。荷兰AGNES研究也得到了类似结果。这与某些矛盾，因为近端闭塞部位导致更大面积的心肌处于风险中，并且在动物模型中已被证明是危险因素。这些差异的原因可能是多方面的，包括血管再通时间、冠状动脉残余血流或患者数量有限。
心脏电生理学与致心律失常机制
AMI引起多种电生理变化，产生触发因素和致心律失常基质，可诱导并维持VF。本节简要介绍缺血期间心脏电生理学和致心律失常的重要概念。更深入的综述请参考Janse和Wit以及Carmeliet的综述。
心脏动作电位（AP）由去极化钠（Na+）和钙（Ca2+）通道以及复极钾（K+）通道在时间和空间上的精细开放而形成（图2，左）。AMI改变代谢状态（主要通过酸中毒和ATP耗竭），并在缺血区域以及缺血与非缺血区域的边界区引起电变化。已提出众多促进心律失常产生的因素：静息膜电位去极化、心室传导速度减慢、AP通过K+和Cl-电流的变化而缩短（图2，右）。
图2 正常与缺血心肌中的心脏动作电位。（左）动作电位显示去极化钠电流（INa）、瞬时外向钾电流（Ito）、钙电流（ICa）和复极钾电流（IK）。（右）缺血期间传导减慢，静息膜电位去极化，动作电位时程（APD）缩短。 [Na+]i，细胞内钠浓度；[K+]o，细胞外钾浓度；IK,ATP，ATP敏感性钾电流。经Sattler许可修改。
缺血期间，三种基本机制——自律性、触发活动和折返——可参与诱发或维持心律失常（期前收缩、VT和VF；图3）。自律性由心肌牵张或边界区的短路和损伤电流引起，导致窦房结外的自发去极化。触发活动由浦肯野纤维或心肌细胞的钙超载引起。浦肯野系统被认为通过将折返波快速不规则地传导至非缺血组织，在稳定的折返性VT向VF的转变中起作用。最后，折返由波阵面沿单向阻滞区域绕行并重新兴奋之前激活的心肌细胞而非消亡所引起。折返发生于存在冲动传导的功能性障碍以及传导异质性时，正如AMI期间所见。
图3 缺血期间致心律失常的三种机制：自律性（A）、触发活动（B）和折返（C）。（A）边界区损伤电流导致心电图ST段抬高。（B）主要由心肌细胞或浦肯野纤维中钙超载引起的触发活动。（C）折返。电激活波阵面（1）在边界区因单向阻滞（T）偏转成两个波阵面（2），最终绕过边界区（3）并兴奋梗死区（4），最后通过单向阻滞重新兴奋其前方的区域（5）。Ito，瞬时外向钾电流；[K+]o，细胞外钾浓度；[Na+]i，细胞内钠浓度。经Sattler许可复制。
早期的VF研究使用较简单的概念解释VF起始，包括沿解剖障碍物运行的单一稳定折返环路，或主导环理论（波阵面围绕一个持续去极化的功能性障碍物运行）。转子——一种功能性折返形式，弯曲的波阵面和波尾在可兴奋奇异点相遇——近几十年来已成为VF的解释理论：传播的波阵面具有曲率R（源），沿障碍物（例如单向阻滞）运行，并即将进入可兴奋但未兴奋的组织（汇）。曲率R依赖于传导速度等电生理特性。在障碍物边缘，曲率R决定波是否脱离障碍物或跟随它。如果R小于障碍物的临界半径，波最终会脱离、卷曲并绕其断裂尖端旋转。在VF的起始和维持中，人类VF中已检测到少量驱动转子（母转子）和多个小波，并被认为具有重要意义。
自主神经失衡，以交感神经激活增强和副交感神经撤退为特征，也可能在AMI急性期以及AMI后早期室性心律失常的表现中发挥作用。
缺血期间的心律失常
早期AMI期间离子电流的变化和心律失常基质的形成具有明确的时间进程，室性心律失常（期前收缩、VT和VF）发生在两个不同的阶段：1a期和1b期。1a期发生在AMI后2-10分钟，由损伤电流的局灶性激活引起，背景是传导速度显著减慢以及由于静息膜电位降低导致的延迟激活。此阶段折返是主要机制，但触发活动也可能参与期前收缩的产生。1b期发生在冠状动脉闭塞后18-30分钟。心律失常可能与边界区的机械牵张、儿茶酚胺水平升高和细胞解偶联有关。总体而言，1a期心律失常发生率更高，而VF更多发生在1b期。关于1a和1b期对SCD重要性的临床数据很少，因为患者的心电图记录罕见，而动物模型提示1b期死亡率高于1a期。
急性缺血性室性心律失常的动物模型
动物模型对于理解已识别危险因素对心律失常发生和后续SCD的机制至关重要。在实验模型中精确模拟AMI的人类病理生理条件具有挑战性。理想情况下，实验诱导的AMI应产生与患病理想情况下，实验诱导的AMI应产生与患病人类相同的病理生理变化，然而，在小型动物中进行实验在向人类转化方面存在局限性。这主要是由于心室尺寸、心脏和整个心血管系统的尺寸、动作电位的形态和时程，以及心室缺血时血流动力学和心脏电生理反应的差异。相比之下，大型动物模型为研究AMI及相关心律失常的病理生理学和发病机制提供了更好的机会，并允许使用临床中已应用的成熟侵入性技术，如冠状动脉造影、多位点心电图记录、刺激方案、电极阵列，甚至覆盖整个心脏的整体电极标测袜。
除了所用物种外，所研究的室性心律失常的发生取决于多种因素，包括麻醉方案、冠状动脉闭塞方式、闭塞部位和缺血区域大小、冠状动脉侧支循环以及自主神经系统的调节。
麻醉
绝大多数旨在理解AMI诱导的室性心律失常的动物模型都使用了完全麻醉的动物，尽管清醒与麻醉动物之间存在显著差异。已使用了多种不同的麻醉药物方案，如Hamlin所综述。麻醉药维持适当麻醉的能力不同，但常常伴随着对室性心律失常易感性、交感与副交感调节以及心血管系统本身的不良影响。
简而言之，许多研究心律失常的动物研究使用了巴比妥类药物。这类药物具有强烈的副交感神经阻断效应，减少心室复极的透壁离散度，导致室性心律失常发生频率降低。在猪中比较挥发性麻醉药异氟烷和七氟烷的研究显示，异氟烷组的VF和死亡率更高。丙泊酚是一种主要作用于γ-氨基丁酸（GABA）受体的麻醉药，如今因其易于给药而广泛使用。它对血流动力学有显著影响，包括心输出量、静脉回流量、体循环压力和血管阻力降低。在研究与心血管系统自主调节和心血管药物效应的研究中，可以考虑使用吗啡和α-氯醛糖，或者乌拉坦和α-氯醛糖的组合。与其它方案相比，吗啡和α-氯醛糖对心血管和自主神经系统的影响较小，并产生一种类似于睡眠的状态。因此，当重点评估风险预测因子和抗心律失常治疗效果时，必须考虑所用麻醉方案的影响。
梗死诱导方式
通过闭塞实验动物的冠状动脉，可以诱发类似于由动脉粥样硬化或血栓栓塞事件引起的、发生在健康心脏上的AMI反应。这可以通过开胸手术方式进行冠状动脉血管结扎（图4A），或者通过基于导管的侵入性较小的闭胸模型，包括经皮球囊闭塞（图4B）或微球注射。手术结扎和球囊闭塞可实现缺血/再灌注模型，对应临床上的透壁性心肌梗死（即STEMI）。微球在心脏微循环中引起局部凝血，导致后续的慢性心肌缺血。这些技术模拟了AMI——冠状动脉疾病的最终后果。而冠状动脉疾病在AMI之前的那些不太显著的影响，包括心力衰竭伴自主神经支配慢性重塑、炎症激活及其对心律失常基质的直接效应，以及侧支循环的发展，通常被忽视。
图4 （A）开胸方法。丹麦长白猪在正中胸骨切开术后心脏的前后位视图。可见右心房（RA）和左心房（LA）、右心室（RV）和左心室（LV），以及左前降支（LAD）及其对角支（D1）。心包（PC）已打开，可解剖LAD，将带有对向支撑物（星号）的丝线套带放置在动脉周围（箭头，圆形放大图），收紧以进行冠状动脉闭塞。为了获得更稳定的血流动力学条件，胸廓被关闭到最小程度。（B）闭胸方法，显示猪心脏左冠状动脉的前后位血管造影图，可见LAD和左回旋支（LCx）。可识别冠状动脉的解剖细节。放置经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）球囊并充气，导致LAD下游闭塞，此处显示为LAD中段闭塞。RA，右心房；LA，左心房。黄色区域表示结扎/闭塞期间的风险区域。经Sattler和Sattler等人许可修改。
犬和猪梗死模型的发展始于两步开胸模型。先将冠状动脉闭塞至其直径的50%，维持30分钟，然后将动脉完全闭塞，诱导透壁性AMI。这些两步实验通常显示心律失常和梗死面积减少，很可能是由于心肌预处理所致。两步模型可用于模拟梗死前心绞痛的相关情况。Schwartz等人从模拟“健康”人类心脏首次AMI转向慢性心肌梗死基础上的急性发作。在第一步骤中，通过闭塞LAD诱导心肌梗死。经过2-4周时间，由于LAD区域的慢性梗死，动物发展出与临床慢性冠状动脉疾病中观察到的相似的解剖和结构性基质。在第二步骤中，通过LCx闭塞诱导AMI，并研究了心律失常效应。
虽然开胸模型对理解AMI诱导的心律失常至关重要，但它们存在几个局限性：胸廓切开术及随后的心包打开会影响胸腔内压力、心脏充盈和血压，手术本身可能导致整体缺血预处理。相比之下，进行经皮血管成形术时，胸廓和心包可以保持完整，从而实现更稳定的血流动力学条件。此外，冠状动脉闭塞部位（如心脏后侧的血管或心肌内血管）的解剖限制也可以得到克服。
梗死位置、面积与侧支循环
梗死位置和冠状动脉内的闭塞部位可改变期前收缩和室性心律失常的发生率。在猪模型中改变LAD的闭塞部位，以及羊模型中LCx的解剖变异，导致了不同的梗死面积和不同的VF发生率。
由于梗死面积取决于个体冠状动脉血管的解剖变异和侧支循环的存在，因此，当以可重复的梗死面积为目标时，一个重要的方面是侧支血流的存在和程度。人类拥有发达的冠状动脉侧支网络，在直接血流中断的急性缺血期可以快速启用。尽管只有20%-25%冠状动脉健康的人类在短期血管闭塞期间有足够的侧支血流来预防心肌缺血征象，但那些患有冠状动脉疾病或既往心肌梗死的人可能拥有足以在冠状动脉闭塞期间预防心肌缺血的侧支血流。在人类和猪中都发现，冠状动脉血流减少的程度直接影响心室电学和力学参数。在动物模型中，侧支灌注存在很大的多样性：无疾病的猪、兔和雪貂的侧支血流较低。而狗、猫和豚鼠的侧支血流较高。
人类与动物之间在风险心肌内心肌梗死的演变方面存在差异。经历AMI的人类显示梗死进展比诱导缺血的动物（猪、大鼠和狗）慢得多。
AMI大型动物模型的物种差异
过去几十年中，有几种不同的大型动物模型用于AMI和VF研究，其中一些比另一些更受欢迎。2019年5月对PubMed的检索发现，关于狗、猪、羊或灵长类动物的研究分别有448、77、9和7篇出版物（使用MeSH检索词：“心肌梗死” AND “心室颤动” AND (“狗” OR “猪” OR “羊” OR “灵长类非人科动物”)）。
狗
狗模型为AMI期间复杂的电生理过程及心律失常提供了深刻的见解。狗的心脏电生理学与人类非常相似。其解剖和浦肯野纤维分布与人类相似，提供了与人类相似的心脏激动和心室除极顺序，这可以在心电图上观察到。然而，心室复极在狗中显示出显著差异，跨心室壁的复极变异性和不均匀性要大得多。狗的心脏被发现拥有丰富的侧支循环，这与猪和人类（患有冠状动脉疾病的患者除外）形成对比。近年来，由于动物福利法律、伴随的费用增加，狗的使用受到限制，该领域的相关出版物数量已显著下降。
猪
猪被广泛使用，因为其心血管系统（尤其是心脏解剖）与人类相似。尽管有相似之处，但与人类体型相似的长白猪仅是幼年个体；成年长白猪体重可达数百公斤。与长白猪相比，小型猪生长速度较慢，心脏/体重比例更稳定，提供了更具成本效益的选择，尤其是在长期实验中。猪在结构、电学性质以及对AMI的代谢反应等许多方面与人有相似性。由于猪几乎缺乏侧支血流，可以模拟出更可控、更坚实的梗死区域。两者在电学性质、浦肯野纤维和心室兴奋传播速度方面存在差异。猪拥有更多的浦肯野纤维，几乎完全从心内膜延伸到心外膜，这与人类中浦肯野纤维主要存在于心内膜不同。浦肯野纤维的传导速度比人类快5-10倍，导致QRS波比人类更窄。这导致心室兴奋的取向不同，可能影响室性心律失常的发生和维持，特别是在VF的后期阶段。此外，与人类相比，猪在电刺激下显示出更高的VF阈值。
羊
羊的心脏在解剖学特征和生理功能上与人类的心脏相当相似。其冠状动脉循环以及传导系统解剖与人类相似，使羊成为人类AMI的有趣模型。尽管如此，只有少数关于AMI的研究在羊身上进行。
非人灵长类
虽然一些早期研究试图利用非人灵长类与人类的密切遗传相似性，在AMI研究中使用恒河猴和狒狒，但如今猴子的使用非常有限。这主要由于后勤、伦理和经济方面的困难。未麻醉的恒河猴的LAD闭塞会引起与人类相似的心血管反应。3/9个体出现VF。此外，尽管解剖结构与人类相似，但这些猴子物种的心脏较小且窦性心律比人类快得多，使其在电生理相似性方面不太理想。
药理学靶点
尽管在直接PCI之前或期间发生VF的AMI患者存活率显著降低，但最新的2013年ACC/AHA STEMI治疗指南由于缺乏有效的治疗选择，不推荐预防性使用抗心律失常药物。仅建议在AMI发病后24小时内开始β受体阻滞剂治疗，因为它对VT/VF的发生有有益作用。然而，AMI导致多种致心律失常变化，这些变化可以构成潜在的药理学靶点。
以下部分将综述在AMI背景下安全有效的抗心律失常药物胺碘酮，以及在大型动物模型或人类中测试的、用于AMI诱导的VF的新药或实验性化合物。已被证明对人类患者有害的药物，如Ic类抗心律失常药物恩卡尼和氟卡尼，或III类药物d-索他洛尔，此处不予讨论。概述见表1。值得注意的是，几乎所有测试的药物都是在诱导AMI之前或VF发生期间给药的，而几乎没有实验或临床研究测试了在AMI发生后、冠状动脉血流重新建立之前立即使用的药物效果。药物与缺血之间的时间关系对于转化性至关重要，因为药物在人类患者中根本不会或只以较低浓度存在于梗死心肌中。这种时间关系的重要性已通过Ib类药物阿普林定得到证明：该药在AMI前预处理导致AMI期间VF发生率高于AMI发作后给药。
表1 为预防首次急性心肌梗死中心室颤动而进行的药理学靶点研究，包括物种以及药物治疗与缺血之间的时间关系。
（表格略，内容如前所述）
胺碘酮
胺碘酮被认为是治疗多种心律失常最有效的抗心律失常药物之一。急性治疗与慢性治疗的效果不同。急性治疗时，药物抑制内向钠和钙电流以及外向钾电流，并具有非竞争性β阻断作用。急性静脉注射主要导致房室传导减慢，对有效不应期仅有轻度影响，对QTc间期影响不大，而慢性治疗则减慢几乎所有心脏组织的传导并延长QTc间期。
胺碘酮已在多种动物模型中在AMI前后以及VF期间进行过测试。总体而言，动物模型显示室性心律失常减少、离散度降低以及除颤成功率提高。我们研究显示，在AMI发作后10分钟给予胺碘酮可降低VF发生率。在人类中，关于在AMI急性期预防性使用胺碘酮的证据很少，因为随机试验主要着眼于非选择的OHCA队列。一项针对3026例患者的多中心研究报告，在VF期间使用胺碘酮或利多卡因未能改善OHCA患者的存活率。然而，一项专注于AMI期间VT和VF的回顾性分析表明，使用胺碘酮或利多卡因治疗对生存率有积极影响。目前尚无在人类中进行的随机试验，研究在AMI发作后预防性使用胺碘酮来预防早期VT/VF。
NHE1阻断
1型钠/氢交换体（NHE1）是包括心肌细胞在内的细胞中一个重要的质子排出机制。AMI期间，由于无氧代谢，细胞内pH下降，导致NHE1激活。过量的质子交换为钠离子，导致细胞内钠积累，这可能间接影响其他离子转运蛋白（特别是NCX）的活性，从而导致室性心律失常性。
在AMI动物模型中，药理学NHE1抑制仅在预处理条件下进行了评估。这些研究报告显示VF发生率降低，其他室性心律失常无变化，并消除了再灌注诱导的动作电位缩短。在人类中，尚未评估AMI期间NHE1抑制的效果。
KATP通道阻滞剂
ATP敏感性钾（KATP）通道产生内向整流外向电流，当细胞内ATP浓度低时（如AMI期间）被激活。心肌缺血期间KATP激活部分负责心室动作电位的缩短，并通过防止钙超载来保护心脏免受缺血损伤。KATP通道可能代表了抗心律失常治疗的一个有吸引力的抑制靶点，通过减少AMI诱导的动作电位缩短。在几项大型动物研究中，抑制KATP通道抑制了AMI诱导的动作电位缩短，并改善了兴奋传播，然而，VF发生时间缩短了。这表明，防止细胞内钙超载的保护作用超过了任何通过减少动作电位缩短可能带来的抗心律失常效应。
缝隙连接调节剂
心脏缝隙连接（以连接蛋白43（Cx43）为主要亚型）提供细胞间通讯和连接，允许小分子交换，并在心脏电兴奋传播中发挥重要作用。AMI期间缝隙连接抑制会降低传导速度并增加除颤阈值。相反，缝隙连接调节剂（如罗替加肽）通过增加闰盘处缝隙连接的功能偶联来提高传导速度。罗替加肽在MI期间阻止了程序刺激诱导的折返性VT，并在长时间VF期间降低了除颤阈值。然而，这并未转化为更高的自主循环恢复率。线粒体Cx43参与心脏能量代谢和钙处理。影响这些过程可能产生不良副作用。
If电流阻断剂
窦房结组织通过多种内向和外向离子电流（包括起搏电流（If））的复杂相互作用实现自发去极化。该电流主要由超极化激活的环核苷酸门控（HCN4）通道携带，主要传导钠离子。在AMI背景下，左心室中结外的If可能增加，导致致心律失常倾向。
伊伐布雷定选择性地以使用依赖性方式阻断If电流，导致心率降低而不影响血流动力学。在AMI中预先使用伊伐布雷定可降低心率、提高VF阈值并防止缺血区域的动作电位缩短，而不改变心肌收缩力。伊伐布雷定还通过保存心肌代谢能量状态和降低心率来延迟缺血诱导的VF发生时间。
自主神经调节
除了离子通道的药理学干预外，通过增加迷走神经活性和降低交感神经过度激活来调节AMI中自主神经功能障碍的技术正在兴起。不同技术已由Lai等人近期综述。简单来说，例如可以通过耳屏神经、颈动脉压力感受器和迷走神经刺激来增加迷走神经活性；通过脊髓刺激、星状神经节去神经支配或神经调节以及肾交感神经去神经支配来降低交感神经活性。
在猪AMI模型中，通过肾去神经支配调节交感神经系统可减少室性期前收缩和VF。再灌注期间，动作电位缩短和自发性心律失常不受这种自主神经系统调节的影响。直接刺激颈部节前副交感神经纤维可激活整体心脏迷走神经张力。在已愈合MI的清醒动物中，于急性缺血发作后不久进行的迷走神经刺激，可有效防止VF，与心率降低无关。脊髓刺激在缺血-再灌注期间对自发性非持续性VT和持续性VT也具有抗心律失常作用，这与复极改变减少有关，并且与梗死面积无关。
总结与结论
合并VF的AMI是SCD最常见的原因之一，而治疗选择仍然有限。即使避免SCD，AMI患者的VF也与较低的存活率相关。流行病学研究已知一些危险因素，如性别、家族史、生活方式因素和饮酒。由于在人类中研究AMI诱导的VF困难，大型动物模型为研究合并VF的AMI提供了重要的转化方法。多种大型动物模型模拟了人类心脏生理学，可用于研究危险因素的机制或新的治疗方式。在研究AMI期间自发性VF时，有几个重要因素需要考虑：动物及其特定的心脏解剖和电生理学；麻醉及其对心率和自主神经调节的影响；以及冠状动脉闭塞的方法、大小、位置以及由此产生的缺血区域。
尽管一些有前途的药理学治疗方案（如KATP阻滞剂、缝隙连接调节剂、If通道阻断剂和NHE1阻断剂）已在大型动物模型中进行过研究，但其应用的实验设计往往不足以成功转化为临床试验。许多评估新抗心律失常药物的实验是在AMI发作前进行预处理的，因此药物在梗死区域也有蓄积。这既可能导致梗死区域的电学和代谢稳定化，也可能导致失稳化。为了成功转化为临床研究，根据人类情况调整实验设计至关重要。
声明
作者贡献：SS和LS：概念、设计、起草文章、对文章进行关键修改、批准文章。DL、AL、JT-H和TJ：起草文章、对文章进行关键修改、批准文章。AL：对文章进行关键修改、批准文章。
资金：这项工作得到了诺和诺德基金会协同项目（对JT-H和TJ）的支持。
利益冲突：作者声明，研究是在没有任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。
参考文献
（参考文献列表略，超过150条）
【全文结束】
