一种适用于所有人的治疗方法并不总是可行的。一项新的研究表明，对于一种称为主动脉瓣狭窄的心脏瓣膜疾病，基于男性和女性疾病进展的不同，药物治疗的效果存在显著差异。这项研究由加州大学圣地亚哥分校的生物工程师领导，并与新加坡国立大学（NUS）合作进行，揭示了一个人工智能衍生的数字医学平台可以根据细胞层面的性别差异优化药物疗法。
研究团队于6月6日在《科学进展》杂志上发表了他们的研究成果。
主动脉瓣狭窄（AVS）影响近八分之一75岁及以上的成年人。当左心室和主动脉之间的瓣膜开口变窄时，心脏必须更加努力地将血液泵送到身体其他部位。如果不进行治疗，该疾病可能导致危及生命的心力衰竭等并发症。
对于严重病例，主要治疗方法是瓣膜置换手术。然而，置换手术可能会有并发症，并且并非所有患者都适合这种手术。理想情况下，该疾病应在早期阶段通过药物治疗来处理，例如使用一类称为抑制剂的药物，但目前尚无此类批准的选项。
“迄今为止，大多数用于阻止主动脉瓣疾病的抑制剂在临床试验中并未有效。”研究的主要作者、加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院舒钱-吉恩·莱生物工程系教授Brian Aguado说。
他补充说，部分挑战在于AVS是一种性别依赖性疾病。主动脉瓣开口变窄是由于瓣膜组织硬化，但在男性和女性中导致硬化的机制不同。在AVS的早期阶段，男性会出现钙沉积，而女性则形成纤维化组织。
Aguado实验室先前在《科学进展》杂志上的一项研究中确定，Y染色体上的一个基因是男性瓣膜钙化的主要驱动因素，但很明显，多种信号通路都可导致AVS。因此，在那些临床试验中仅使用一种药物来治疗该疾病是不够的。
现在，在他们最新的研究中，Aguado实验室建立了一个框架，以优化针对AVS的性别特异性药物组合，并借助计算工具的帮助。
为了培养细胞并对它们进行多种药物筛选，研究人员通常使用标准的培养皿或塑料孔板。然而，这些表面非常坚硬，不能反映瓣膜组织的环境。相反，主动脉瓣组织相当柔软，类似于果冻。
因此，研究团队使用了一种称为水凝胶的生物材料，他们可以调整其硬度以模拟健康和受损主动脉瓣组织的硬度。通过在水凝胶上培养组织细胞，研究人员发现药物的有效性与在塑料上培养细胞相比有显著差异。
“这表明在细胞应该所在的环境中培养细胞，或者至少尽可能接近细胞通常所处的环境是多么重要。”Aguado说。“因为如果你在塑料上培养细胞并尝试进行药物筛选，你实际上并没有测试细胞在组织中对药物的反应。”
“但这样做有一个缺点，就是通量能力。”共同第一作者、Aguado实验室的生物工程博士生Brandon Vogt补充道。
制作多个水凝胶并在水凝胶上播种细胞比使用现成的塑料孔板需要更多的资源和时间，他解释道。
研究人员希望筛选大量的药物组合：从8种可能的实验抑制剂中选择不同的多种药物混合物，每种药物有三种不同的剂量，总共超过6,000种独特的组合。然后每一种都需要在生物学上的雄性和雌性细胞上进行测试。
为了获得帮助，研究团队转向了人工智能。来自新加坡国立大学的研究人员，包括研究合著者Dean Ho（新加坡国立大学医学院数字医学研究所所长、设计与工程学院生物医学工程系主任），之前开发了一个名为IDentif.AI的人工智能计算平台。该工具通过数学关系将输入的药物组合与相应的细胞反应相关联。算法依赖于当前研究生成的一小批数据，而不是使用现有的信息或其他研究的数据。
“在利用数字方法进行医疗保健时，我们如何获取数据至少与我们收集多少数据一样重要。”Ho说。“治疗与诊断有不同的数据要求。使用实际实验中精心测试的数据点使IDentif.AI能够在几天内设计出可操作的药物组合。”
这意味着研究团队只需要测试预先确定的59种组合并将结果输入平台，就可以预测所有6,000多种组合在体外的行为，Aguado说。研究团队随后进行了验证。
“我们在实验室中测量的结果与算法预测的结果非常吻合。”Aguado说。“这给了我们信心，证明算法确实能够预测我们在实验室中观察到的情况。”
借助计算工具和水凝胶的帮助，研究人员发现，治疗AVS最有效的药物组合在男性细胞和女性细胞中是不同的。更重要的是，最佳药物组合具有协同效应，即组合效果大于单个药物的效果。但这只在用最佳男性组合治疗男性细胞或用最佳女性组合治疗女性细胞时才成立——性别不匹配的情况下没有这种协同效应。换句话说，协同效应是性别偏倚的。
对研究人员来说，这一概念验证的强大之处表明，性别差异可以被利用来改善男性和女性患者的治疗效果。
“我们的工作是朝着精准医疗的大趋势的一部分，我们试图摆脱一刀切的方法。”Vogt说。
在这项研究中，研究人员使用了猪细胞。根据Aguado的说法，猪细胞是人类疾病的一个很好的模型；许多但不是所有的信号通路都是相同的。尽管如此，他补充说，查看人类细胞仍然很重要，他的实验室已经开始这样做。此外，研究人员正在深入研究为什么存在这些性别差异，以及信号通路的反应是由激素还是染色体或两者驱动的。
Vogt还希望其他研究人员理解，在他们的研究中始终尽可能透明，并报告他们使用的生物材料的性别和来源，即使他们没有专门研究性别差异。这将在回顾元分析时有所帮助，并有利于未来的研究。
研究团队还强调，他们只研究了生物学性别：XX染色体的雌性猪和XY染色体的雄性猪。
“人类的性别认同也将影响药物组合的选择。我们的研究表明，生物学性别也是定义患者应接受哪种药物组合的重要因素。”Aguado说。
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