约翰霍普金斯金梅尔癌症中心的研究人员开发出一种人工智能驱动的液体活检技术，该技术分析血液中循环的游离DNA片段的基因组范围模式。该检测通过研究这些DNA片段如何断裂以及在基因组中的位置，能够识别肝纤维化和肝硬化的早期迹象，并可能检测出慢性疾病的更广泛指标。
这项部分由美国国立卫生研究院资助的研究于3月4日发表在《科学转化医学》期刊上。这是首次将这种DNA断裂分析（称为片段组技术）系统应用于检测与癌症无关的慢性疾病。此前，该方法主要作为癌症检测手段进行研究。
全基因组DNA片段模式揭示疾病信号
测量游离DNA的液体活检已在癌症识别方面显示出潜力。然而，科学家尚未广泛探索其在诊断其他疾病方面的可能性。在这项新研究中，研究人员对1576名患有肝脏疾病及其他健康问题的个体进行了游离DNA样本的全基因组测序。通过检查全基因组的DNA片段，他们寻找可能预示疾病的模式。
研究团队分析了DNA片段的尺寸及其在整个基因组中的分布，包括很少被研究的重复DNA区域。每项分析涵盖约4000万个片段，横跨数千个基因组区域，产生了远超大多数液体活检测试的海量数据集。
机器学习算法处理这些信息，识别与疾病相关的断裂模式。利用这些模式，研究人员创建了一个分类系统，能够以高灵敏度检测早期肝病、晚期纤维化和肝硬化。
“这直接建立在我们早期在癌症片段组研究的基础上，但现在利用人工智能和全基因组游离DNA断裂谱来聚焦慢性疾病，”研究共同资深作者、约翰霍普金斯金梅尔癌症中心癌症遗传学与表观遗传学项目联合主任Victor Velculescu医学博士、哲学博士表示。“对于许多这类疾病，早期检测可能产生深远影响，而肝纤维化和肝硬化是重要例子。肝纤维化在早期阶段是可逆的，但如果未被发现，会进展为肝硬化并最终增加患肝癌的风险。”
DNA片段分析为何与众不同
与许多寻找特定癌症相关基因突变的液体活检方法不同，片段组方法关注DNA片段如何被切割、包装以及在整个基因组中分布。据研究人员称，这种更广阔的视角使该方法适用于癌症以外的疾病，包括最终可能增加癌症风险的疾病。该研究还由肿瘤学教授Robert Scharpf哲学博士和肿瘤学助理教授Jill Phallen哲学博士共同领导。
“我们不寻找单个突变这一事实正是这项研究如此强大的原因，”第一作者、Velculescu实验室的医学博士/哲学博士学生Akshaya Annapragada表示。“我们正在分析整个片段组，其中包含关于一个人生理状态的大量信息。这些数据的规模，加上机器学习，使我们能够为许多不同的健康状况开发特定的分类器。”
早期检测可使数百万高风险人群受益
Velculescu指出，美国约有1亿人患有增加肝硬化和肝癌风险的肝脏疾病。目前基于血液的纤维化检测通常缺乏敏感性，尤其是在疾病早期阶段。标准的血液标志物通常无法检测早期纤维化，且仅在大约一半的情况下识别出肝硬化。专门的超声或磁共振扫描等影像技术可以提供帮助，但这些工具所需的设备并非随时可用。
“许多高风险人群并不知道自己患有肝脏疾病，”Velculescu说。“如果我们能在纤维化进展为肝硬化或癌症之前更早干预，其影响可能是巨大的。”
他补充说，早期识别这些前驱疾病可以让医生更早地治疗潜在疾病，并可能预防癌症的发生。
研究起源与片段组合并症指数
这项研究源于Velculescu领导的一项2023年发表在《癌症发现》期刊上的研究，该研究聚焦于肝癌的片段组。在研究肝癌患者时，科学家注意到一些患有纤维化或肝硬化的个体虽然大部分片段谱正常，但含有与疾病相关的微妙DNA信号。这一观察促使团队专门研究与肝纤维化和肝硬化相关的片段组模式。
在另一项涉及570名疑似严重疾病患者的分析中，研究人员创建了片段组合并症指数。该指标区分了查尔森合并症指数得分高和低的个体，查尔森指数是一种广泛使用的指标，用于评估其他健康状况如何影响一个人的死亡风险。基于片段组的指数可以独立预测总生存期，并且在某些情况下比传统炎症标志物更具特异性。某些片段特征还与较差的临床结果相关。
“片段组可以作为为不同疾病构建不同分类器的基础，重要的是，这些分类器是疾病特异性的，不会交叉反应，”Annapragada说。“肝纤维化分类器与癌症分类器不同。这是一种基于相同底层平台构建的独特、疾病特异性检测。”
检测其他慢性疾病的潜力
该研究还包括处于多种医疗状况高风险的人群。研究人员观察到与心血管、炎症和神经退行性疾病相关的片段组信号。然而，研究人群中没有足够的病例来为每种疾病单独构建分类器。相反，这些发现表明该技术可能最终具有更广泛的医学应用，研究人员计划在未来工作中对此进行研究。
研究中描述的肝纤维化检测仍是一个原型，尚未作为临床检测推出。该团队的下一个步骤包括改进和验证肝脏疾病的分类器，并探索与其他慢性疾病相关的片段组特征。
研究人员与资助
除了Velculescu、Annapragada、Scharpf和Phallen之外，研究团队还包括Zachariah Foda、Hope Orjuela、Carter Norton、Shashikant Koul、Noushin Niknafs、Sarah Short、Keerti Boyapati、Adrianna Bartolomucci、Dimitrios Mathios、Michael Noe、Chris Cherry、Jacob Carey、Alessandro Leal、Bryan Chesnick、Nic Dracopoli、Jamie Medina、Nicholas Vulpescu、Daniel Bruhm、Sarah Bacus、Vilmos Adleff、Amy Kim、Stephen Baylin、Gregory Kirk、Andrei Sorop、Razvan Iacob、Speranta Iacob、Liana Gheorghe、Simona Dima、Katherine McGlynn、Manuel Ramirez-Zea、Claus Feltoft、Julia Johansen和John Groopman。
该研究的资助部分来自Dr. Miriam and Sheldon G. Adelson医学研究基金会、SU2C-In-Time肺癌拦截梦想团队资助、Stand Up to Cancer-Dutch癌症协会国际转化癌症研究梦想团队资助、Gray基金会、The Honorable Tina Brozman基金会、Commonwealth基金会、Mark癌症研究基金会、Danaher基金会和ARCS Metro Washington分会、Dan Y. Zhang家族AACR学者培训奖、Cole基金会以及美国国立卫生研究院的CA121113、CA006973、CA233259、CA062924、CA271896、T32GM136577、T32GM148383和DA036297号资助。
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