摘要
背景与目标
先前评估偏头痛患者脑血管反应性(CVR)的研究主要使用多普勒超声，并因技术限制而集中于大血管区域。新型功能性MRI技术能以更高空间分辨率检测CVR变化，并当与解剖扫描结合时，可与特定脑区相关联。本研究旨在使用功能性磁共振成像测量并比较偏头痛患者在自发性偏头痛发作期间(发作期)与发作间期的CVR。
方法
这是一项观察性队列研究，使用呼吸暂停BOLD功能性MRI测量涉及单侧头痛的自发性偏头痛发作期间的CVR。所有参与者在无偏头痛症状时返回进行重复扫描。通过比较整个队列以及按头痛侧别分组的发作期与发作间期扫描中的BOLD活动来评估CVR。
结果
18名参与者完成了研究[77.8%为女性；平均(标准差)年龄38.4(13.6)岁]。比较整个队列中发作期与发作间期扫描，没有体素簇达到显著性标准。按头痛侧别分层后，在6名右侧头痛参与者中识别出两个显著簇(一个CVR降低/一个CVR增加)。显示CVR降低的簇位于左颞平面/左赫氏回。显示CVR增加的簇位于小脑右侧crus I。在12名左侧头痛参与者中，没有簇达到显著性标准。
结论
在完整队列中，发作期与发作间期相比，未观察到脑血管反应性有显著差异，但在右侧头痛参与者亚组中存在差异。
背景与目标
偏头痛作为神经血管障碍
偏头痛目前被理解为一种神经血管障碍，承认在发作期间神经系统和血管系统均存在变化。这些系统如何相互作用正在逐渐被阐明。在本研究中，我们评估了脑血管反应性(CVR)在偏头痛中的潜在作用。
什么是脑血管反应性？
脑血管反应性是脑血管对血管活性刺激的血流动力学反应。它代表了血管储备和系统应对挑战能力的关键指标。常见血管活性刺激包括吸入CO₂气体和呼吸暂停。任一刺激都会增加动脉CO₂分压，导致内皮细胞产生一氧化氮，引起血管舒张和血流量增加。高CVR通常与脑血管健康相关，尽管这种关系存在争议；而低CVR通常与病理相关，包括小血管疾病和白质高信号的存在。
多普勒超声历史上被用于测量CVR。多普勒的主要局限是其空间分辨率低，因此CVR评估仅限于大脑主要动脉的血流变化。最近，功能性磁共振成像(fMRI)被用于以更高空间分辨率评估CVR，通过测量血管活性刺激下静脉和小静脉中的血氧水平依赖(BOLD)信号变化，当与解剖扫描结合时，可评估特定脑结构。
偏头痛中CVR的已知信息
一项评估偏头痛患者发作间期CVR与对照组相比的系统综述和荟萃分析发现，后循环中CVR降低(通过多普勒超声测量)，前循环中未检测到差异。这些发现在发作性偏头痛患者和无先兆偏头痛患者中最明显。几项研究使用多普勒超声测量了偏头痛发作期和发作间期的CVR。在发作期，一项研究显示双侧大脑前、中、后动脉CVR降低；另一项显示大脑中动脉在收缩期但不在舒张期CVR降低；还有两项研究发现CVR无变化。
两项研究已将fMRI应用于偏头痛CVR研究。在两项研究中，CVR均在发作间期相对于无偏头痛的对照组进行评估，使用吸入CO₂作为血管活性刺激。两项研究均未发现灰质或白质中CVR的差异。迄今为止，尚无研究使用fMRI在发作期测量CVR。在本研究中，我们在自发性偏头痛发作期间测量了偏头痛患者的CVR，然后在参与者无所有偏头痛症状时重复扫描，并比较了这两种状态。这种方法使我们能够表征先前未描述的脑血管功能的动态变化。我们假设会发现发作期脑区CVR改变，且这些区域在左侧与右侧头痛的偏头痛患者之间会有所不同。这些发现共同填补了现有文献中的空白，并推进了我们对偏头痛血管生理学的理解。
方法
研究设计与参与者选择
在这项观察性队列研究中，我们在2019年5月至2022年7月期间招募了成年偏头痛患者。符合条件的参与者符合国际头痛障碍分类(ICHD-3)偏头痛(有或无先兆)的诊断标准，偏头痛病史至少一年，无每日头痛，经历至少一些单侧头痛的发作，年龄在18岁或以上，符合MRI检查条件，且未怀孕。参与者从佛蒙特大学(UVM)医学中心学术三级头痛中心的患者以及通过电子邮件列表、在线广告和校园公告招募。所有参与者在入组前提供了知情同意。该研究获得了UVM机构审查委员会的批准。
实验方案
要求参与者在偏头痛发作开始时联系研究团队。符合条件的发作是指头痛仅限于头部一侧，至少为中度严重(三点评分：轻度、中度、重度)，且未使用急性止痛药物治疗。符合条件的参与者来到UVM MRI研究中心，在进行呼吸暂停fMRI前确认发作符合条件。还询问参与者在当前发作中是否经历偏头痛先兆。扫描结束后，允许参与者服用通常的急性止痛药物。
呼吸暂停技术涉及一系列呼吸暂停，提高动脉CO₂，导致脑血管舒张。通过测量CO₂滞留和高碳酸血症引起的BOLD信号变化来推断CVR。所有完成发作期扫描的参与者均安排在稍后日期进行第二次发作间期扫描。发作期和发作间期扫描之间没有最短时间要求；然而，参与者在发作间期扫描时必须无所有偏头痛症状(如头痛、畏光、恐声、恶心)。发作间期扫描程序与发作期扫描相同。
图像采集
所有扫描均在相同的Philips 3T Achieva dStream扫描仪(Netherlands, Best)上使用32通道头部线圈进行。每位参与者均完成3D矢状高分辨率(0.9×0.9×0.9 mm³)GRE T1加权结构扫描(TR/TE/翻转角=8.8 ms/4.0 ms/8°；反转时间=950.0 ms)和呼吸暂停功能性MRI扫描(33层，层间间隙0.4 mm；平面内分辨率=3.75×3.75 mm²；层厚=4.0 mm；单次EPI梯度回波；轴向方向；TR/TE/翻转角=2000.0 ms/35.0 ms/90°；脂肪抑制；144个体积)。使用耳塞和Avotec耳罩(Stuart, FL, USA)减少扫描期间的声学噪声。耳罩还通过在扫描仪内创造紧密贴合来限制头部运动。要求参与者在扫描期间尽可能保持静止。屏幕上显示一个视频，向参与者呈现一系列呼吸指令，文字为黑色背景白色。这些指令指导参与者进行6个呼吸暂停和恢复周期。每个周期包括有节奏的呼吸(交替吸气和呼气，每次3秒)18秒，呼气末呼吸暂停15秒，以及无指令的自主呼吸恢复15秒。每次扫描会话在五分钟内完成。在发作期和发作间期扫描日，每位参与者重复扫描会话三次。
图像处理和分析
使用HeuDiConv将DICOM文件转换为NIfTI格式，并组织为脑成像数据结构(BIDS)。使用fMRIPrep进行预处理，包括对功能扫描进行重新对齐以校正头部运动，与高分辨率T1加权结构扫描进行共配准，以及空间归一化至蒙特利尔神经学研究所(MNI)模板。
使用FSL fMRI专家分析工具(FEAT)完成分析。对于一级分析，使用盒车回归器对呼吸暂停期间BOLD活动的变化进行建模，起始时间为每次呼吸暂停开始后8秒(以考虑高碳酸血症的延迟)，持续时间为15秒。应用默认双伽马血流动力学响应函数和时间过滤。对于二级分析，合并每位参与者的三次呼吸暂停运行。对于三级分析，使用FSL的FLAME1+2方法，通过一般线性模型评估发作期与发作间期呼吸暂停BOLD信号的平均变化，作为配对分析，发作间期扫描作为每位参与者的对照。
使用功能神经影像分析(AFNI)的3dClustSim程序解决多重比较问题，确定被视为统计显著所需的最小连续体素数。使用3dFWHMx估计空间平滑度，采用混合高斯-指数自相关函数(ACF)模型。使用从所有参与者导出的组平均ACF参数(0.76, 4.11, 14.62)作为3dClustSim的输入，以确定统计显著所需的最小簇大小。统计阈值设定为体素级双侧p<0.005(对应体素级z统计量阈值2.81)和簇级α<0.05。应用全脑掩模。使用FSL中包含的哈佛-牛津、小脑和约翰霍普金斯大学白质图谱识别脑区。
结果
19名参与者完成了研究，其中一名右侧头痛患者因图像质量差被排除。在剩余的18名参与者中，14名(77.8%)为女性，平均年龄为38.4±13.6岁(范围20.2-60.7岁)。16名参与者为右利手，1名为左利手，1名为双手同利。
发作期扫描前头痛严重程度被评为中度的有14名参与者，中-重度的有2名，重度的有2名。12名参与者在左侧头痛期间进行扫描，6名在右侧头痛期间进行扫描。5名参与者报告偏头痛视觉先兆(4名左侧头痛，1名右侧头痛)。4名参与者在头痛发作后4小时内进行扫描，7名在8小时内，2名在12小时内，4名在24小时内，1名在36小时内。参与者特征总结见表1。
呼吸暂停范式在整个大脑中产生了稳健的BOLD反应。在颞下回和额下回中观察到信号丢失，这在这些区域的平面回波成像中很常见，因为它们靠近空气/骨界面，相关的磁化率差异较大。使用上述参数的3dClustSim，我们确定统计显著所需的最小簇大小为131个连续体素。
当比较18名参与者的完整队列中的两次扫描时，几个脑区表现出CVR变化(图1)；然而，这些簇中没有一个达到显著性标准。最大的簇包含131个体素，位于胼胝体右侧脾部/体部，显示CVR增加。当队列按头痛侧别分层时，在6名右侧头痛参与者中，两个体素簇(一个CVR降低，一个CVR增加)达到显著性标准。显示CVR降低的簇位于左颞平面/左赫氏回。显示CVR增加的簇位于小脑右侧crus I。在12名左侧头痛参与者中，没有簇达到显著性标准，最大的簇包含28个体素。更多细节见表2。比较发作期与发作间期扫描的个体结果可在补充图中查看。
讨论
主要发现
在完整队列中，脑血管反应性没有显著差异，但在右侧头痛参与者亚组中存在差异。在该亚组中，左颞平面/左赫氏回的CVR降低，小脑右侧crus I的CVR增加。对于这两个区域，当纳入左侧头痛参与者时，簇大小缩小，峰值体素z统计量降低，表明这些参与者的加入减弱了结果。
先前研究表明，右侧头痛偏头痛患者存在血管改变，包括发作间期右侧大脑中动脉搏动性更高和基底动脉血流速度更高，以及发作期右侧大脑中动脉血流速度降低。目前的发现表明，右侧头痛偏头痛中的侧化血管不对称性延伸至脑血管反应性。
左颞平面和左赫氏回是颞叶区域，传统上与语言和听觉处理相关。右侧crus I位于小脑的后外侧部分。关于这两个区域在偏头痛中的研究相对较少。左颞平面与痛觉过敏相关，这在本研究中未评估。右侧crus I在偏头痛患者中比健康对照组表现出更大的灰质体积。
CVR与白质高信号的关系
偏头痛与白质高信号(WMHs)患病率增加约四倍相关，这些是在T2加权和液体衰减反转恢复(FLAIR)序列上看到的高信号灶，被认为是由小血管损伤引起的。低CVR与偏头痛中WMHs的发展相关。本研究中未评估WMHs；然而，在先前的一项研究中，我们确定了头痛侧别与WMH负担之间的关系。通常在偏头痛发作期间经历左侧头痛的参与者，两个大脑半球中的WMHs比通常在发作期间经历右侧头痛的参与者多出50%以上——这一发现在调整心血管风险因素后仍然存在。鉴于先前研究将低CVR与WMHs的存在联系起来，我们推测我们观察到的侧化CVR差异可能与我们先前观察到的偏头痛个体中WMH负担的侧化相关。
优势与局限性
本研究的一个优势是在涉及单侧头痛的自发性偏头痛发作期间应用先进神经影像学，每位参与者在无所有偏头痛症状的另一天返回进行重复扫描。其他优势包括所有参与者均确认符合ICHD-3偏头痛诊断标准、均在相同3T扫描仪上扫描、在发作期扫描期间经历至少中度头痛严重程度、且未使用急性药物治疗该次发作。
必须承认本研究的几个局限性。在左侧或右侧头痛期间完成成像的参与者也可能在其他时间经历双侧头痛或对侧头痛的发作。我们没有将入组限制为总是经历同侧头痛的参与者，因为这样做会严重阻碍招募。我们也没有对经历双侧头痛或无偏头痛的对照组进行扫描；因此，我们的发现不能外推到这些人群。先兆对我们的发现的潜在贡献尚不清楚。在报告先兆的5名参与者中，所有参与者均报告视觉障碍，其中一些可能符合ICHD-3标准(如"弧线从中间开始并向上移动然后结束")，而另一些可能不符合(如"视力模糊/模糊")。没有参与者报告非视觉先兆(如感觉或言语/语言)。样本量(N=18)较小，特别是当按头痛侧别分层时，部分反映了在自发性偏头痛发作期间完成fMRI的挑战，尤其是将发作期扫描限制在涉及单侧头痛的情况下。尽管存在这一局限性，CVR在右侧头痛参与者亚组中显示出显著差异。在左侧头痛参与者中缺乏显著簇值得注意，因为在这一较大亚组中检测显著簇的统计功效更高。也可能随着右侧头痛参与者队列增大，因此统计功效更高，观察到的影像学发现可能会减弱。未来研究可通过诱发发作(例如，通过静脉注射降钙素基因相关肽或垂体腺苷酸环化酶激活多肽)实现更大的样本量，尽管这些血管舒张肽对CVR的影响需要单独评估。我们未评估或限制MRI前的咖啡因摄入，这很重要，因为咖啡因与CVR降低相关。呼吸暂停努力也未监测，例如通过CO₂测量。鉴于呼吸暂停BOLD信号是血管反应性和任务依从性的复合体，呼吸暂停表现可能在发作期与发作间期之间，或在左侧与右侧头痛期间有所不同，从而在CVR测量中引入未控制的方差。对于一些参与者，在发作期和发作间期扫描之间存在长达两年的延迟(随着研究扩展)，在此期间偏头痛生物学、治疗暴露或血管健康可能已改变，导致状态漂移。未评估偏头痛发作频率，尽管排除了每日头痛的参与者。最后，无法从单次扫描确定CVR变化的时间；之前已完成的一项研究设计(在一系列发作中每天完成fMRI)可能有助于阐明这一点。
结论
通过呼吸暂停BOLD fMRI测量的脑血管反应性，在偏头痛参与者的完整队列中，发作期与发作间期状态之间没有显著差异，但在右侧头痛参与者亚组中存在差异。
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