肖恩·布雷迪利用计算生物学和合成化学技术加速搜寻自然界中隐藏的新药物候选物。（图片来源：Lori Chertoff）
肖恩·布雷迪整个职业生涯都在搜寻自然界中隐藏的具有医学价值的分子。他深知，在我们脚下的土壤中，细菌正在制造大量未被开发的抗生素武器库。问题在于：这些分子极难获取和研究。大多数土壤细菌无法在实验室中培养，而那些能够培养的细菌在单独培养皿中繁殖时，也很少产生关键的防御性分子。在深海或沙漠等不同环境中的细菌也是如此。
然而，作为洛克菲勒大学遗传编码小分子实验室的Evnin教授和负责人，布雷迪开辟了另一条寻找和研究这些药物候选物的途径。在过去的二十年中，他的实验室开发了一种日益强大的方法，可以从土壤中分离DNA，并扫描这些细菌基因组中与有用分子相关的模式。然后，他们在实验室中合成预测的分子，并测试其杀死其他类型细菌的能力。
这种方法已经开始指向能够抵御现存最危险病原体的新型抗生素。布雷迪已经在纽约市公园和乡村森林的土壤中发现了潜在药物。但随着更好的基因测序技术和新实验室工具的出现——以及改进的人工智能模型的前景——布雷迪表示，迄今为止的发现只是冰山一角。他的平台现在有潜力从地球上任何环境中挖掘出不仅仅是抗生素，还包括抗真菌药、抗癌药物和抗病毒药物。
我们与布雷迪探讨了他的计算生物学如何改变药物发现，以及人工智能如何加速——并最终重塑——新药的搜寻过程。
问：为什么土壤是寻找抗生素的丰富场所？
答：就微生物而言，土壤是地球上生态最丰富的环境。有大量营养物质不断循环，这意味着细菌有大量食物可以争夺，也有许多不同的生存场所。虽然我们并不确切知道细菌为何进化出产生抗生素的能力，但科学家认为，这是因为微生物为争夺这些资源而进行的激烈竞争，使它们进化出这些化学武器来相互对抗。抗生素很可能就来源于此：一种细菌试图杀死另一种细菌。
有趣的是，这可能适用于世界各地的所有土壤。实际上，我们在沙漠土壤中发现的抗生素比在你后院这类有机质丰富的土壤中更多。我们认为，这可能是因为在资源更为稀缺的恶劣环境中，细菌必须更激烈地相互争斗。这种竞争促使它们产生更有效、更多样化的化学武器。
问：从一勺土壤到新抗生素的过程中面临哪些挑战？
答：根本问题在于，我们无法在实验室中培养大多数土壤细菌；它们使用当今可用的方法根本无法在其自然环境之外存活。即使我们能够培养某种细菌，它也不会随意产生抗生素化合物。在实验室中，只有约10%的代谢途径会被激活。制造这些分子需要大量能量，因此细菌只在特定条件下才会开启抗生素制造基因——而遗憾的是，我们不知道如何在实验室中复制这些条件。
因此，我的实验室开发了一种完全规避这些挑战的流水线。我们取一勺土壤，打开其中所有细菌，提取所有DNA。然后我们直接对其进行测序。这个系统的美妙之处在于，我们不尝试培养任何东西。我们只是读取遗传指令，并让计算机预测这些细菌被编码制造的分子。许多看起来可能有趣的物质，我们可以在实验室中合成，进行额外测试。
令人兴奋的是，我们的方法不仅限于土壤。原则上，它可以用于任何自然环境中的细菌。
问：这种方法有哪些局限性？
答：直到最近，我们只能从土壤中测序短片段的DNA——足以窥见其中的内容，但不足以组装出细菌正在产生的一切的完整图景。随着测序技术的进步，我们已经弄清楚如何从土壤中提取和读取比以前大得多的DNA片段。在最近的一篇论文中，我的实验室展示了，利用最新技术，我们可以从单一森林土壤样本中提取数百个完整基因组——其中大多数对科学界来说完全是全新的。因此，我们首次能够看到其中存在的完整化学库的指令。
问：随着您不断完善这种方法，您预见人工智能将发挥什么作用？
答：我们目前使用先进的计算算法来扫描这些基因组，寻找可能编码有用分子的基因。在某些情况下，计算算法可以直接从基因序列预测细菌产生的化学结构。当这种情况发生时，我的化学家团队可以在实验室中重现该分子进行测试。
随着该领域知识的增长，预测将不断改进。每一个新测序的细菌基因组和每一个被表征的基因簇都会增加算法可以借鉴的模式库。
更大的数据集对于推进生物医学科学中的人工智能至关重要。随着人工智能工具更广泛地改进（它们正在迅速改进），它们将更好地在我们从未见过的基因簇中发现有用的分子，从而打开一个更广阔的潜在分子探索宇宙。
问：您将此描述为一个可以扩大规模并完全自动化的流程。这意味着什么？
答：我真心相信，这可以达到将土壤放入一端，候选抗生素从另一端出来的程度。测序、预测、合成——所有这些都在向自动化发展。我有时将其比作20世纪80年代的分子生物学，当时你第一次可以开始切割基因并将它们重新拼接在一起。这在当时似乎很了不起，然后它变得越来越好，直到你可以精确测序整个基因组并编辑它们。我认为，我们正处于这一新方法的类似轨迹的起点，即让计算机解码生物学。
理论上，你可以环游世界，从每种环境——雨林、沙漠、海洋沉积物、人类肠道——收集样本，将DNA输入流水线，并持续生成新的药物候选物进行测试。最终，甚至合成步骤也可以通过机器人化学系统实现自动化。
问：这个流水线迄今为止发现了什么？
答：我们有几个令人兴奋的化合物。例如，一类称为"malacidins"的抗生素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和其他耐药病原体显示出活性。我们已经开发多年的"cilagicin"靶向细菌构建细胞壁所需的两种分子——这是现有抗生素从未做过的事情——使细菌难以产生耐药性。我们最新的研究发现了两种新的候选药物，我们才刚刚开始探索。
总的来说，这些发现告诉我们，我们的平台能够找到全新的化学物质。每种化合物都针对不同的靶点，以不同的机制发挥作用。我们不断发现以前从未被表征过的分子类型。在对抗耐药性的斗争中，发现真正新颖的抗生素将至关重要。
但我认为这只是开始。同一平台可以查看任何天然样本，并找到抗真菌药、抗癌剂和抗病毒药物。当我们更广泛地思考药物发现时，它似乎几乎是无限的。
问：您是否乐观地认为，这类工作最终将有助于解决我们的抗生素危机？
答：是的。抗菌素耐药性是人类面临的少数真正紧迫的生物医学问题之一，关于抗生素危机，你经常听到很多悲观的言论。但我认为，也应该真正认识到科学家正在推进并找到解决方案。科学在这一问题上取得的飞跃，不仅在我们的实验室，而且在整个领域，都是显著的。我们才刚刚开始挖掘这个巨大的天然资源库。我毫不怀疑我们将从中找到我们需要的东西。
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