科学家通过抑制脑部蛋白实现“显著”记忆改善Scientists achieve “striking” memory improvements by suppressing brain protein

环球医讯 / 认知障碍来源:www.msn.com美国 - 英语2025-08-28 14:48:19 - 阅读时长3分钟 - 1325字
加州大学旧金山分校研究发现,抑制铁蛋白轻链1(Ftl-1)可逆转老年小鼠认知衰退,该蛋白通过破坏铁稳态和能量代谢影响记忆功能。补充NADH可改善线粒体功能,为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的治疗提供新思路。
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科学家通过抑制脑部蛋白实现“显著”记忆改善

一项发表于《自然·衰老》的研究显示,大脑中单一蛋白质可能是导致年龄相关记忆衰退的关键因素——抑制该蛋白可恢复老年动物的认知功能。加州大学旧金山分校的研究人员发现,在年轻小鼠神经元中增加铁蛋白轻链1(Ftl-1)会导致记忆和突触功能受损,而减少老年小鼠的该蛋白则可使脑功能恢复青春活力。

即使没有疾病,认知衰退仍是衰老的普遍特征。过往研究证实这种衰退并非主要由神经元死亡引起,而是源于神经元功能变化,特别是突触(细胞间通讯的关键连接点)的改变,这对学习和记忆至关重要。

研究团队旨在识别导致这种衰退的特定分子,为逆转认知衰老提供靶点。作为记忆核心区域的海马体特别容易受衰老影响。研究人员推测,若能揭示海马体衰老的分子驱动机制,或将开发出针对认知衰老乃至阿尔茨海默病的治疗手段。

"自童年起我就对大脑充满热情,近年来更对衰老研究产生浓厚兴趣。加入Villeda教授实验室让我得以结合两大兴趣,探索大脑衰老的机制。"研究通讯作者、Babylon Biosciences创始人Laura Remesal表示。

研究通过分析年轻与老年小鼠海马神经元的基因表达变化,利用RNA测序鉴定出数十个随年龄表达水平变化的基因。结合质谱测量的蛋白质组学数据,Ftl-1成为最显著的关联分子。

作为储存铁元素的铁蛋白复合体组成部分,研究人员发现老年小鼠海马神经元中Ftl-1水平升高,且其表达量与记忆任务表现呈显著负相关。通过病毒载体在年轻小鼠海马特异性增加Ftl-1,导致树突缩短、突触减少等衰老特征,且记忆测试显示其对新物体/迷宫新区域的探索兴趣显著降低。

逆转实验中,采用shRNA、CRISPR基因编辑和条件性敲除技术降低老年小鼠Ftl-1水平后,其识别记忆和空间记忆显著改善,海马神经元出现年轻化特征,突触标志物恢复,信号传导增强。"记忆和突触指标的改善程度令人振奋,这表明调节单一衰老相关因子就能产生实质性的功能改善。"Remesal向PsyPost表示。

深入研究发现,Ftl-1过表达会破坏神经元内铁氧化还原平衡,增加氧化铁水平,干扰线粒体ATP合成能力。Ftl-1过表达小鼠的神经元ATP生成减少,而敲除该蛋白可增强细胞能量输出。补充NADH(氧化磷酸化关键辅酶)后,过表达Ftl-1小鼠的神经元结构和记忆功能均得到改善,转录组显示线粒体呼吸相关基因(Sdhb/Atp5o/Ndufa10)表达上调。

"最重要的是认知损伤可以逆转,而非仅能预防或延缓。治疗衰老大脑的潜力远超我们此前认知。"Remesal强调。尽管研究仅在小鼠中开展,但人类同源蛋白FTL在铁储存中的保守作用,以及该基因突变导致罕见神经退行病"神经铁蛋白病"的事实,为人类研究提供线索。

研究者指出,铁代谢紊乱已知与阿尔茨海默病相关,脑脊液铁蛋白水平升高可预测轻度认知障碍患者的认知衰退。这项发现支持"衰老大脑仍具可塑性"的新观点,通过靶向特定分子通路,甚至在生命后期也可能部分逆转认知衰退。下一步将探索Ftl-1靶向治疗对神经退行疾病模型的效果,以及其在不同脑区的作用机制。

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