RNA干扰是活细胞控制特定基因是否被使用的自然机制。
荣获2006年诺贝尔生理学或医学奖的RNA干扰发现，已被科学家们利用来创建一类强大且不断发展的药物，能够抑制与疾病相关的基因。已有七种此类药物获得FDA批准，包括inclisiran，它可以用每半年一次的注射替代每日服用的降胆固醇药片。尽管取得了这些临床成功，但该系统执行切割的分子细节仍不甚明了。
现在，斯克里普斯研究所的科学家们捕获了人类RNA干扰分子机器在其准备切割状态下的首张高分辨率结构图像。他们于2026年6月24日发表在《自然-结构与分子生物学》杂志上的研究结果，确定了决定切割时机和位置的精确原子相互作用。这些结构显示了蛋白质中哪些组成部分对其功能至关重要，并为某些RNA序列为何比其他序列更能有效切割目标提供了机制解释。
"RNA干扰已成为治疗疾病的强大平台，每年都有更多药物进入研发管线。但到目前为止，我们在某种程度上是在黑暗中设计这些药物。这项工作终于为我们提供了所需的结构图景，使我们能够理解什么造就了良好的治疗性siRNA以及如何设计更好的siRNA。"
——斯克里普斯研究所教授、该新研究的资深作者Ian MacRae
药物开发人员面临的挑战是，对于任何一个致病基因，可能有数千种不同的siRNA序列能够关闭相应的靶标RNA。研究人员一直无法在不进行测试的情况下预测哪些序列会成功，导致开发新的RNA干扰药物需要漫长且基于试错的过程。
在新研究中，MacRae实验室的博士后研究员Sucharita Sarkar和高级科学家Luca Gebert（两位共同第一作者）着手确定Argonaute 2在准备切割状态下的高分辨率结构——即结合siRNA分子并准备切割相应信使RNA的状态。他们的挑战是，这种状态只持续一瞬间。
"诀窍是我们必须设计出一组特殊突变，能够稳定这种活性构象，"Gebert说。
一旦他们确定了这些突变，研究团队便使用冷冻电子显微镜（cryo-EM）捕获了Argonaute 2在切割其RNA靶标前一刻的原子级排列。该结构揭示了一个令人惊讶的事实：与在Argonaute 2内部保持直线、自然构象不同，引导-靶向RNA双链被物理扭曲。这种由Argonaute 2施加的协调变形，将必须切割的精确化学键直接定位在蛋白质的分子剪刀内。
"Sarkar说："这是我们首次能够确切看到两个先前被忽视的氨基酸在活性位点中的位置——它们的位置重新定义了我们对Argonaute 2催化的理解。"
这两个氨基酸——赖氨酸709和精氨酸710——帮助驱动切割反应，与另外四个已知对切割RNA重要的氨基酸协同工作。赖氨酸709充当分子检查点，在引导-靶向配对延伸触发双链变形之前，它远离活性位点；双链变形将其释放到切割位置。精氨酸710通过感知靶标RNA中特定位置的身份来微调催化效率，解释了siRNA设计中一个长期存在但理解不足的经验规则。
除了阐明RNA干扰中的一个关键步骤外，这项新研究还可能为如何设计最有可能有效的siRNA分子提供具体指导。允许配对RNA更轻松地采用扭曲形状的序列和化学修饰预计会促进Argonaute 2的激活，而那些使中心区域刚性化的序列则可能会削弱其效果。
MacRae表示，这项工作开启了所谓的"理性设计"之门——基于结构原理而非试错来设计siRNA序列。
"这类药物已经令人印象深刻，正在开发的药物只会变得更加强大，"他说。"在这一水平上理解其机制应该使我们能够从一开始就设计出更好的药物，这可能会扩大我们能够用RNA干扰治疗的疾病范围。"
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