随着年龄的增长，我们的腰围往往会扩大，但这个问题不仅仅是外观上的。腹部脂肪会加速衰老并减缓新陈代谢，增加患糖尿病、心脏病和其他慢性疾病的风险。然而，具体是什么原因导致我们在中年时从六块腹肌变成柔软的肚子，目前尚不清楚。
现在，由美国最大的癌症研究和治疗组织之一——希望之城（City of Hope）进行的临床前研究揭示了与年龄相关的腹部脂肪增加的细胞元凶，为我们理解为什么中年时腰部会变粗提供了新的见解。这项今天发表在《科学》杂志上的研究结果提出了一种新的治疗靶点，以防止腹部脂肪积累并延长我们的健康寿命。
“人们通常会在年龄增长过程中失去肌肉并增加体脂——即使他们的体重保持不变，”该研究的共同通讯作者、希望之城亚瑟·里格斯糖尿病与代谢研究所分子和细胞内分泌学副教授Qiong (Annabel) Wang博士说。“我们发现，衰老触发了一种新型成体干细胞的到来，并增强了身体大量产生新的脂肪细胞，尤其是在腹部。”
与加州大学洛杉矶分校实验室的共同通讯作者Xia Yang博士合作，科学家们进行了一系列小鼠实验，并在人体细胞上进行了验证。Wang及其同事专注于白色脂肪组织（WAT），这是导致年龄相关性体重增加的脂肪组织。
虽然众所周知脂肪细胞会随着年龄的增长而变大，但科学家们怀疑WAT也通过产生新的脂肪细胞而扩张，这意味着它可能具有无限的生长潜力。
为了验证这一假设，研究人员聚焦于脂肪前体细胞（APCs），这是一种存在于WAT中的干细胞群，最终会演变成脂肪细胞。
希望之城团队首先将年轻和老年小鼠的APCs移植到另一组年轻小鼠中。来自老年动物的APCs迅速产生了大量的脂肪细胞。
然而，当他们将年轻小鼠的APCs移植到老年小鼠中时，这些干细胞并没有制造出许多新的脂肪细胞。结果证实，老年APCs无论宿主年龄如何，都能独立地制造新的脂肪细胞。
利用单细胞RNA测序，科学家们接下来比较了年轻和老年小鼠的APC基因活性。虽然在年轻小鼠中几乎不活跃，但在中年小鼠中，APCs开始大量生产新的脂肪细胞。
“大多数成体干细胞的生长能力随着年龄的增长而减弱，但APCs的情况恰恰相反——衰老解锁了这些细胞的生长和扩散能力，”希望之城基因调控与药物发现研究Ruth B. & Robert K. Lanman捐赠主席、分子与细胞内分泌学系主任Adolfo Garcia-Ocana博士说。“这是首次证明我们的腹部随着年龄增长而膨胀是由于APCs大量生产新的脂肪细胞所致。”
衰老还将APCs转变为一种新的干细胞类型，称为年龄特异性承诺前脂肪细胞（CP-As）。这种细胞在中年出现，并积极产生新的脂肪细胞，解释了为什么老年小鼠会增加更多体重。
一种称为白血病抑制因子受体（LIFR）的信号通路对于促进这些CP-As细胞的增殖和分化为脂肪细胞至关重要。
“我们发现，身体的脂肪生成过程是由LIFR驱动的。虽然年轻小鼠不需要这个信号来生成脂肪，但老年小鼠需要，”Wang解释说。“我们的研究表明，LIFR在触发CP-As生成新的脂肪细胞和扩展老年小鼠的腹部脂肪方面起着关键作用。”
通过对不同年龄段人群样本的单细胞RNA测序，Wang及其同事接下来在实验室中研究了人类组织中的APCs。同样，研究小组也在中年人的组织中发现了类似的CP-As细胞，其数量有所增加。他们的发现还表明，人类的CP-As细胞具有很高的生成新脂肪细胞的能力。
“我们的研究强调了控制新脂肪细胞生成在应对年龄相关性肥胖中的重要性，”Wang说。“了解CP-As在代谢紊乱中的作用以及这些细胞在衰老过程中是如何出现的，可能会带来减少腹部脂肪和改善健康及长寿的新医学解决方案。”
未来的研究将集中在动物模型中追踪CP-As细胞，观察人类中的CP-As细胞，并开发新的策略来消除或阻断这些细胞，以防止年龄相关的脂肪积累。
参考文献： Wang G, Li G, Song A, 等. 随着年龄增长出现的独特脂肪前体细胞驱动活跃的脂肪生成。《科学》。2025;388(6745):eadj0430. doi: 10.1126/science.adj0430
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