CRISPR揭示隐藏的微蛋白 有望成为肥胖症治疗新靶点
研究人员通过CRISPR基因编辑技术筛选数千个脂肪细胞基因，发现数十个与脂肪存储相关的微蛋白编码基因，为肥胖症治疗提供了新的药物靶点。
新闻发布时间：2025年8月8日
来源：索尔克研究所
版权：索尔克研究所
近三十年来全球肥胖率增长超过两倍，影响超十亿人口。这种普遍性疾病还与2型糖尿病、心血管疾病、慢性肾病和癌症等代谢障碍相关。现有治疗手段包括生活方式干预、减肥手术以及GLP-1药物（如司美格鲁肽或替尔泊肽），但许多患者难以获得或完成治疗，或难以维持减重效果。
索尔克研究所科学家正从微蛋白中寻找新治疗策略。这种广泛存在于人体但未被充分研究的分子在健康与疾病中均发挥作用。最新研究通过CRISPR基因编辑技术筛选脂肪细胞基因，发现数十个可能编码微蛋白的基因（其中已确认一个），这些基因调控脂肪细胞增殖或脂质积累。
研究发表于2025年8月7日《美国国家科学院院刊》，揭示了可能成为肥胖及代谢障碍治疗靶点的新型微蛋白。该成果也证实了CRISPR筛选技术在未来微蛋白发现中的价值。
"CRISPR筛选能极其有效地发现肥胖和代谢相关的重要因子，这些新技术让我们揭示了微蛋白驱动的全新生物调控层级。筛查越多，发现的疾病相关微蛋白就越多，未来药物开发的潜在靶点也更丰富。"资深作者艾伦·萨加特里安（Alan Saghatelian）教授表示。
现有肥胖及代谢障碍治疗手段
当能量摄入超过消耗时，脂肪细胞会通过体积增大和数量增加存储多余能量，以脂滴形式储存脂肪分子。虽然一定存储量是可控的，但过度积累会导致全身炎症和器官功能障碍。
索尔克科学家长期致力于寻找调控这一复杂能量存储系统的因子。研究所教授罗纳德·埃文斯（Ronald Evans）数十年来专注研究PPARγ（脂肪细胞发育关键调节因子及糖尿病治疗重要靶点）。虽有多种靶向PPARγ的肥胖治疗药物开发，但会出现体重增加和骨质流失等副作用，理想的PPARγ靶向药物尚未面世。
当PPARγ药物效果不理想时，GLP-1药物成为新选择。GLP-1作为可被视为微蛋白的小型肽类，具有调节血糖和食欲的功能。但GLP-1药物同样存在肌肉流失和恶心等副作用。尽管如此，GLP-1药物的流行预示了微蛋白药物在肥胖治疗领域的光明前景。
萨加特里安团队正利用新型基因工具挖掘隐藏的微蛋白。基因组中长期被视为"垃圾DNA"的区域近期被新技术重新探索，使蛋白质库扩展了10-30%。
该团队特别运用CRISPR筛选技术探索"基因暗区"中的微蛋白候选者。这种技术可同时发现数千个潜在微蛋白，加速寻找下一个PPARγ或GLP-1级药物靶点。
CRISPR筛选加速微蛋白发现
CRISPR筛选通过敲除细胞基因并观察细胞存活情况来确定基因功能。本研究重点筛选可能编码脂肪细胞分化或增殖相关微蛋白的基因。
"我们想知道代谢过程研究中是否遗漏了什么，而CRISPR能精准挑选出影响脂质积累和脂肪细胞发育的功能基因。"研究第一作者维克多·派（Victor Pai）表示。
该研究延续了团队此前发现：通过分析小鼠脂肪组织中的微蛋白编码RNA，识别出数千个潜在微蛋白。最新研究扩展了这一数据库，新增了前脂肪细胞模型中发现的微蛋白，并利用CRISPR筛选其在脂肪细胞分化过程中的功能。
"我们并非首个用CRISPR筛选微蛋白的团队，但首次专注于脂肪细胞增殖相关微蛋白，这对代谢和肥胖研究是重大突破。"派补充道。
微蛋白候选者与后续研究
通过小鼠模型和CRISPR筛选，团队鉴定出与脂肪细胞生物学相关的微蛋白。进一步实验后锁定38个可能参与脂肪细胞分化过程中脂滴形成（即脂肪存储增加）的微蛋白。
这些微蛋白仍属"潜在"状态，因为基因筛选仅找到可能编码微蛋白的基因，需进一步验证其功能性。团队最终验证了名为Adipocyte-smORF-1183的微蛋白，该蛋白可能影响脂肪细胞（又称脂肪细胞）脂滴形成。
Adipocyte-smORF-1183的验证标志着发现更多脂肪存储调控微蛋白的重要进展，也证实了CRISPR在脂肪细胞生物学研究中的有效性。
"研究的本质就是持续改进。"萨加特里安指出，"随着技术迭代和工作流程优化，我们将不断提升发现能力，最终改善治疗效果。"
下一步，团队将重复研究人类脂肪细胞样本，并期待更多研究者利用CRISPR筛选技术探索曾被视为"垃圾DNA"的微蛋白，例如Adipocyte-smORF-1183这类新型候选靶点。新细胞库的验证或筛选将进一步扩展潜在药物候选列表，为未来肥胖及代谢障碍治疗奠定基础。
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