痴呆症预防、干预和护理：柳叶刀委员会2020年报告Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission - The Lancet

《柳叶刀》委员会关于痴呆症预防、干预和护理的2020年报告

执行摘要

随着年轻人口死亡率的下降，包括痴呆症患者在内的老年人口数量正在上升。然而，许多国家的年龄特异性痴呆症发病率有所下降，这可能是由于教育、营养、医疗保健和生活方式改善的结果。总体而言，越来越多的证据支持2017年《柳叶刀》委员会关于痴呆症预防、干预和护理模型所提出的九个潜在可改变风险因素：教育程度低、高血压、听力障碍、吸烟、肥胖、抑郁、缺乏运动、糖尿病和社交少。我们现在新增三个有较新、令人信服证据的痴呆症风险因素，即过量饮酒、创伤性脑损伤和空气污染。我们完成了新的综述和荟萃分析，并将这些因素纳入更新后的12风险因素生命历程痴呆症预防模型中。这12个可改变风险因素合计约占全球痴呆症的40%，因此理论上可以预防或延迟这些病例。预防潜力巨大，在中低收入国家，由于痴呆症发病率更高，预防潜力可能更大。

我们新的生命历程模型和证据综合具有极其重要的全球政策意义。在生命历程中，预防痴呆症永远不嫌早，也永远不嫌晚。早期生活（45岁以下）的风险，如教育程度低，会影响认知储备；中年（45-65岁）和晚年（65岁以上）的风险因素则影响储备，并可能触发神经病理学发展。文化、贫困和不平等是推动变革需求的关键因素。最贫困的群体最需要这些改变，也将从中获得最大收益。

政策应优先为所有儿童提供教育。减少头部损伤和减少有害饮酒的公共卫生倡议可能降低早发型和晚发型痴呆症的风险。中年收缩压控制目标应为130毫米汞柱或更低，以延迟或预防痴呆症。即使在晚年戒烟，也能减轻这种风险。被动吸烟是一个较少被考虑的、可改变的痴呆症风险因素，许多国家已限制这种暴露。政策制定者应加快改善空气质量，特别是在空气污染严重的地区。

我们建议在中年和晚年保持认知、身体和社交活跃，尽管几乎没有证据表明任何单一的特定活动能预防痴呆症。使用助听器似乎可以降低听力损失带来的额外风险。中年及可能晚年的持续运动可预防痴呆症，或许是通过减少肥胖、糖尿病和心血管风险来实现。抑郁可能是痴呆症的风险因素，但在晚年，痴呆症也可能导致抑郁。尽管行为改变很困难，且某些关联可能并非纯粹的因果关系，但个人在降低痴呆症风险方面具有巨大潜力。

在中低收入国家，并非所有人都有机会接受中等教育；高血压、肥胖和听力损失的患病率很高，糖尿病和吸烟的患病率也在增长，因此，可预防的痴呆症比例甚至更高。

淀粉样蛋白-β和tau蛋白生物标志物可预示进展为阿尔茨海默病痴呆的风险，但大多数认知正常且仅有这些生物标志物的人从未发展为痴呆症。尽管准确的诊断对于有功能障碍和担忧的患者及其家属很重要，但没有证据支持在日常实践中进行症状前诊断。

我们对痴呆症病因学的理解正在转变，最新的描述是新的病理学原因。特别是在最年长的老年人（90岁以上）中，混合性痴呆更为常见。血液生物标志物可能为未来的诊断方法带来希望，并且比脑脊液和脑成像标志物更易于推广。

幸福感是许多痴呆症护理的目标。痴呆症患者在各个领域都有复杂的问题和症状。干预措施应个体化，并考虑患者整体及其家庭照护者。越来越多的证据表明，针对患者需求定制的心理社会干预措施在短期内对管理神经精神症状是有效的。针对照护者的循证干预措施可以在数年内减轻抑郁和焦虑症状，并且具有成本效益。

保持痴呆症患者的身体健康对其认知功能很重要。痴呆症患者比同龄人拥有更多的身体健康问题，但往往接受较少的社区医疗保健，并且发现难以获得和组织护理。痴呆症患者的住院次数多于其他老年人，包括因潜在可在家庭管理的疾病而住院。他们在COVID-19疫情中的死亡比例过高。住院治疗令人痛苦，并与不良结局和高昂成本相关。医疗保健专业人员应考虑那些频繁入院或出现谵妄的、未知患有痴呆症的老年人是否患有痴呆症。谵妄在痴呆症患者中很常见，并导致认知能力下降。在医院中，包括适当的感官刺激、确保液体摄入和避免感染在内的护理可能降低谵妄的发生率。

关键信息

• 三个新的可改变痴呆症风险因素

• 新证据支持将三个可改变风险因素（过量饮酒、头部损伤和空气污染）添加到我们2017年《柳叶刀》委员会关于痴呆症预防、干预和护理的生命历程模型中，该模型原有九个因素（教育程度低、高血压、听力障碍、吸烟、肥胖、抑郁、缺乏运动、糖尿病和社交少）。

• 改变12个风险因素可能预防或延迟高达40%的痴呆症。

• 对预防要有雄心壮志

• 预防关乎政策和个体。痴呆症的风险和缓解贡献从生命早期开始并持续一生，因此永远不嫌早也不嫌晚。这些行动既需要公共卫生计划，也需要针对个体的干预措施。除人口策略外，政策应针对高风险群体，以增加社交、认知和体力活动，以及促进血管健康。

• 针对生命历程中风险因素的具体行动

• 目标是从大约40岁开始，在中年将收缩压维持在130毫米汞柱或以下（针对高血压的降压治疗是目前已知唯一有效的痴呆症预防药物）。

• 鼓励因听力损失使用助听器，并通过保护耳朵免受过度噪音暴露来减少听力损失。

• 减少暴露于空气污染和二手烟。

• 预防头部损伤。

• 限制饮酒，因为酒精滥用和每周饮酒超过21个单位会增加痴呆症风险。

• 避免开始吸烟并支持戒烟，因为即使在晚年戒烟也能降低痴呆症风险。

• 为所有儿童提供小学和中学教育。

• 减少肥胖及其相关疾病糖尿病。坚持中年及可能晚年的体育锻炼。

• 通过生活方式干预解决其他推定的痴呆症风险因素，如睡眠，将改善整体健康。

• 解决不平等问题并保护痴呆症患者

• 许多风险因素围绕着不平等现象，这些问题尤其发生在黑人、亚裔和少数族裔群体以及弱势人群中。解决这些因素不仅涉及健康促进，还需要社会行动来改善人们的生活环境。例如，创造以体育锻炼为常态的环境，通过改善营养模式降低人口血压随年龄增长的趋势，以及减少潜在的过度噪音暴露。

• 由于人口老龄化和潜在可改变风险因素频率更高，中低收入国家的痴呆症发病率比高收入国家增长更快。预防性干预措施可能在中低收入国家带来最大的痴呆症减少。

• 对于痴呆症患者，建议如下：

• 提供整体诊断后护理

• 针对痴呆症患者的诊断后护理应解决生理和心理健康、社会护理和支持问题。大多数痴呆症患者患有其他疾病，可能在照顾自身健康方面遇到困难，这可能导致本可预防的住院。

• 管理神经精神症状

• 特定的多组分干预措施可减少痴呆症患者的神经精神症状，是首选治疗方法。精神药物通常无效，并可能产生严重的不良反应。

• 照护家庭照护者

• 针对家庭照护者的特定干预措施对抑郁和焦虑症状有持久影响，提高生活质量，具有成本效益，并可能节省资金。

立即在痴呆症预防、干预和护理方面采取行动，将极大地改善痴呆症患者及其家庭的生活和临终状况，进而造福社会。

引言

全球约有5000万人患有痴呆症，预计到2050年这一数字将增至1.52亿，尤其是在中低收入国家，那里约有三分之二的痴呆症患者。痴呆症影响个人、家庭和经济，全球成本估计每年约1万亿美元。

我们重新召集了2017年《柳叶刀》委员会关于痴呆症预防、干预和护理的专家，以确定自我们2017年论文以来最有可能产生重大影响的进展证据，并在此基础上开展工作。我们的跨学科国际专家组提出、辩论并商定了最佳可用证据。我们采用三角测量框架，评估来自不同研究路线证据的一致性，并以此作为评估证据的基础。我们尽可能使用高质量的系统综述、荟萃分析或能增加该领域重要知识的个别研究来总结最佳证据。我们在需要时进行了系统文献综述和荟萃分析，以为我们对痴呆症潜在可改变风险因素的分析生成新证据。在此框架内，我们提供了包括系统综述和荟萃分析在内的证据叙述性综合，并解释了其平衡性、优势和局限性。我们评估了关于中低收入国家痴呆症风险、痴呆症风险和保护因素、阿尔茨海默病检测、痴呆症共病以及针对痴呆症患者干预措施的新证据。

几乎所有证据都来自高收入国家的研究，因此其他国家的风险可能不同，干预措施可能需要针对不同文化和环境进行调整。这一观点也强调了理解与生命历程劣势相关的痴呆症（无论是在高收入国家还是中低收入国家）的关键必要性。

我们对痴呆症病因学的理解正在转变。例如，一个共识小组将伴有TDP-43蛋白病的海马硬化描述为边缘系统为主的年龄相关TDP-43脑病痴呆，通常见于80岁以上人群，进展速度慢于阿尔茨海默病，尸检时方可检测，常模仿或与阿尔茨海默病共存。然而，在LATE被用作有效的临床诊断之前，还需要更多工作。

高收入国家中增长最快的人口群体是最年长的老年人，即90岁以上的人群。因此，这是一个独特的机会，可以专注于人类生物学（在这个以前罕见的人群中），以及满足他们的需求和促进他们的福祉。

痴呆症的预防

痴呆症患者数量正在上升。关于未来痴呆症流行趋势的预测因基本假设和地理区域而异，但普遍表明与人口老龄化相关的总体患病率将大幅增加。例如，根据全球疾病负担研究，1990年至2016年间全球年龄标准化痴呆症患病率相对稳定，但由于人口老龄化和人口增长，痴呆症患者数量自1990年以来已翻了一番多。

然而，在许多高收入国家，如美国、英国和法国，与使用类似方法和目标人群的以往几十年队列相比，最近队列的年龄特异性发病率较低，且年龄特异性痴呆症发病率似乎正在下降。最近出生的人群中全因痴呆症发病率较低，可能是由于教育、社会经济、医疗保健和生活方式的改变。然而，在这些国家，日益增长的肥胖和糖尿病以及体力活动减少可能会逆转这一趋势。相比之下，日本、韩国、中国香港和台湾的年龄特异性痴呆症患病率似乎在上升，中低收入国家的阿尔茨海默病也是如此，尽管比较研究中的诊断方法是否始终相同尚不清楚。

对英国变化的建模表明，从2016年到2040年，痴呆症患者数量将增加57%，如果年龄特异性发病率保持稳定，则为预期值的70%，因此到2040年，英国将有120万痴呆症患者。模型还表明，未来独立生活者和有复杂护理需求的人数都将增加。

在我们的第一份报告中，2017年委员会描述了一个针对痴呆症潜在可改变风险的生命历程模型。生命历程在考虑风险时很重要，例如，中年肥胖和高血压预示着未来的痴呆症，但患有或正在发展为痴呆症的人体重和血压通常在晚年都会下降，因此晚年体重和血压较低可能意味着疾病，而不是没有风险。我们考虑了其他潜在风险因素的证据，并将那些有高质量证据的因素纳入我们的模型。

图2总结了预防痴呆症的可能机制，其中一些涉及在存在病理和神经病理损伤的情况下增加或维持认知储备。有不同的术语描述观察到的对年龄相关和疾病相关变化的差异易感性，这些术语的使用并不一致。一份共识文件将储备定义为一个概念，解释了个体临床表现与其神经病理学之间的差异。它进一步将概念分为神经生物学脑储备（例如，在特定时间点的神经元和突触数量）、脑维持（作为任何时间点的神经生物学资本，基于遗传或生活方式减少随时间推移的脑变化和病理发展）以及认知储备，作为尽管存在脑病理但仍能保持认知或日常功能的适应性。认知储备是可变的，其量化使用代理指标，如教育、职业复杂性、休闲活动、残差方法（认知方差未被人口统计学变量和脑测量解释的部分），或识别可能构成此类储备的功能网络。

早期生活因素，如教育程度低，会影响最终的认知储备。中年和老年风险因素影响与年龄相关的认知衰退和神经病理学发展的触发。与认知储备假说一致的是，老年女性比同龄男性更有可能患痴呆症，部分原因可能是老年女性平均受教育程度低于老年男性。认知储备机制可能包括颞叶和额叶脑区的代谢保持或连接性增强。身体健康状况良好的人可以承受更重的神经病理负担而不出现认知障碍。文化、贫困和不平等是认知储备变革需求的重要障碍和驱动力。最贫困的群体最需要这些改变，也将从中获得最大收益。

吸烟会增加空气颗粒物，并具有血管和毒性作用。类似地，空气污染可能通过血管机制起作用。运动可能减轻体重和糖尿病风险，改善心血管功能，减少谷氨酰胺，或增强海马神经发生。较高的高密度脂蛋白胆固醇可能保护免受血管风险和伴有轻度认知障碍的淀粉样蛋白-β病理相关的炎症。

中低收入国家的痴呆症

中低收入国家痴呆症患者数量的增长速度快于高收入国家，原因是预期寿命延长和风险因素负担增加。我们之前计算出，假设存在因果关系，九个潜在可改变风险因素全球范围内与痴呆症人口归因分数的35%相关：教育程度低、高血压、肥胖、听力损失、抑郁、糖尿病、缺乏运动、吸烟和社交孤立。此计算的大部分研究数据来自高收入国家，关于风险因素对中低收入国家痴呆症风险影响的特定证据相对缺乏，特别是来自非洲和拉丁美洲。

考虑九个潜在可改变风险因素的国家特定患病率计算表明，中国的人口归因分数为40%，印度为41%，拉丁美洲为56%，根据使用的风险因素频率估计值，这些数字可能更高。因此，与主要使用高收入国家数据的全球估计相比，这些国家在痴呆症预防方面具有更高的潜力。如果目前尚未实施，许多国家可以实施国家政策，以解决教育机会、高血压的原因和管理、听力损失的原因和治疗、肥胖的社会经济和商业驱动因素等，以降低风险。在三个中低收入地区观察到较高的社交接触，为高收入国家如何影响这一痴呆症风险因素提供了潜在见解。我们无法考虑其他风险因素，如营养不良母亲的不良孕期健康、困难分娩、早期营养不良、伴随疟疾和艾滋病毒的重度感染负担下的生存，这些都可能增加中低收入国家的风险。

糖尿病非常普遍，中国吸烟率正在上升，而大多数高收入国家则在下降。一项荟萃分析发现，中国境内痴呆症患病率存在差异，北部患病率较高，中部较低，估计有950万人患有痴呆症，而稍晚的综合分析则估计患病率更高，约为1100万。这些数据凸显了在中低收入国家进行更深入研究以获得更准确的风险估计和针对每种情况制定干预措施的必要性。

具体的潜在可改变痴呆症风险因素

早期生活（教育）、中年（高血压、肥胖、听力损失、创伤性脑损伤和酒精滥用）和晚年（吸烟、抑郁、缺乏运动、社交孤立、糖尿病和空气污染）的风险因素可能导致痴呆症风险增加（表1）。所有这些风险因素都有良好证据支持，尽管某些晚年因素（如抑郁）可能具有双向影响，也是痴呆症前驱症状的一部分。

*加权PAF是调整共同性后每个风险因素对总体PAF的相对贡献。总体加权PAF=39.7%。PAF=人口归因分数。

在接下来的部分，我们简要描述相关的新发表和说明性研究，这些研究补充了2017年委员会的证据基础，包括风险以及某些情况下的缓解措施。我们选择的研究规模大且具有代表性，或者在证据很少的领域选择较小的研究。我们按生命历程顺序讨论，并在生命历程内按人口归因因素的大小排序。

教育与中年及晚年认知刺激

达到的教育水平：较高的儿童教育水平和终身较高的教育成就可降低痴呆症风险。新研究表明，总体认知能力随着教育而提高，在青春期晚期达到平台期，此时大脑达到最大可塑性；20岁以后教育带来的进一步收益相对较少。这表明认知刺激在早期生活中更为重要；许多后期效应可能归因于认知功能较高的人会寻求认知刺激活动和教育。很难将教育的具体影响与总体认知能力的影响区分开来，以及将晚年认知活动的具体影响与终身认知功能和活动区分开来。

认知维持：中国的一项大型研究试图通过考虑那些被认为对不同教育水平的人都有吸引力的活动，来区分成年期的认知活动与受教育程度较高者的活动。研究发现，65岁以上更频繁阅读、玩游戏或打赌的人痴呆症风险降低（n=15,882，比值比=0.7，95% CI 0.6–0.8）。该研究排除了基线后3年内发展为痴呆症的人，以减少反向因果关系。这一发现与中年活动的小型研究一致，这些研究发现中年活动与晚年更好的认知相关；例如，在对205名30–64岁人群的研究中，随访至66–88岁，旅行、社交外出、演奏音乐、艺术、体育活动、阅读和说第二语言，与维持认知相关，且独立于教育、职业、晚年活动和当前脑结构健康。同样，对498名1936年出生的人而言，成年期从事智力活动，特别是解决问题，与认知能力获得相关，但与衰退速度无关。

认知衰退：“用之或失之”假说认为，一般的心理活动可能会改善认知功能。从事认知要求较高工作的人，在退休前和有时退休后，其认知衰退程度往往低于从事要求较低工作的人。一项关于退休与认知衰退的系统综述发现了相互矛盾的证据。随后，一项对1658人进行的12年研究发现，退休年龄较大（而非工作年限）与较低的痴呆症风险相关。因健康原因退休的人，其言语记忆和流畅性得分低于因其他原因退休的人。另一项研究发现，与未退休者相比，退休可归因于情景记忆损失增加了两倍（n=18,575，平均年龄66岁），并调整了健康、年龄、性别和财富。类似地，在一个平均退休年龄为61岁的3433人队列中，言语记忆的衰退速度比退休前快38%（95% CI 22–60）。在退休年龄较低的国家，平均认知表现下降更多。

正常认知和轻度认知障碍的认知干预：认知干预或认知导向治疗包括旨在改善一般或特定认知领域的策略或技能。计算机化认知训练程序越来越多地用基于计算机的任务取代了最初的纸笔形式，用于练习和训练。针对普通人群的三项系统综述发现，没有证据表明特定认知干预（包括计算机化认知训练）能改善整体认知，尽管训练过的领域可能会改善。一项针对轻度认知障碍的17项对照试验（至少4小时计算机化认知训练，n=351，对照组n=335）的荟萃分析发现，训练后对整体认知有中等效果（Hedges' g=0.4，0.2–0.5）；然而，目前很少有高质量研究，也没有关于预防痴呆症的长期高质量证据。一项针对轻度认知障碍的30项基于计算机、治疗性及多模式干预试验的荟萃分析发现，对日常生活活动能力（d=0.23）和元认知结果（d=0.30）有影响，而与对照组相比。第三项系统综述确定了五项高质量研究，其中四项为小组交付，一项为计算机交付，并得出结论，关于认知训练对轻度认知障碍效果的证据不足以得出结论。一项针对健康老年人、轻度认知障碍患者和痴呆症患者的认知训练荟萃分析的综合、高质量系统概述发现，大多数研究标准较低，结果为阳性且大多达到统计学显著性，但尚不清楚结果是否具有临床价值，因为研究标准低且结果异质性大（图3）。

在针对遗忘型轻度认知障碍的认知行为激活的唯一随机对照试验（221人）中，与支持性治疗相比，行为激活与2年记忆衰退发生率降低相关（相对风险0.12，0.02–0.74）。

听力障碍：在我们第一份报告中，听力损失对痴呆症的人口归因分数最高，其荟萃分析纳入了基线认知正常且听力损失阈值（25分贝）的人群。2017年委员会发现，在9–17年的随访人群中，痴呆症的相对风险为1.9，较长的随访时间使得反向因果偏倚不太可能发生。随后的一项荟萃分析使用了相同的三项前瞻性研究，这些研究在基线时使用听力测量法测量听力，发现每恶化10分贝听力损失，痴呆症风险增加（比值比1.3，95% CI 1.0–1.6）。一项针对6451名个体的横断面研究，旨在代表美国人口，平均年龄59.4岁，发现每降低10分贝听力，认知功能下降，并且这种下降持续到临床阈值以下，因此亚临床水平的听力障碍（低于25分贝）与较低的认知功能显著相关。尽管病因仍需进一步阐明，但一项针对194名基线无认知障碍的成年人（基线平均年龄54.5岁）的小型美国前瞻性队列研究，平均随访19年，发现中年听力障碍（通过听力测量法测量）与颞叶体积损失更陡峭相关，包括海马体和内嗅皮质。

助听器：一项针对3777名65岁及以上老年人的25年前瞻性研究发现，在自我报告听力问题的人群中，痴呆症发病率增加，但使用助听器的人群除外。类似地，一项横断面研究发现，听力损失仅与未使用助听器的人较差的认知功能相关。一项针对2040名50岁以上美国人的全国代表性调查，每两年测试一次，持续18年，发现在开始使用助听器后，即时和延迟回忆能力的下降幅度较小，并调整了其他风险因素。助听器使用是防止衰退的最大因素（回归系数β=1.53，p<0.001），调整了保护性和有害性因素。这些前瞻性研究中的较长随访时间表明，助听器使用具有保护作用，而不是发展为痴呆症的人不太可能使用助听器。听力损失可能通过减少认知刺激而导致认知衰退。

创伤性脑损伤：国际疾病分类将轻度创伤性脑损伤定义为脑震荡，将重度创伤性脑损伤定义为颅骨骨折、水肿、脑损伤或出血。单次重度创伤性脑损伤在人类和小鼠模型中都与广泛的高磷酸化tau蛋白病理相关，且与APOE ε3等位基因相比，携带APOE ε4的小鼠在创伤性脑损伤后海马高磷酸化tau蛋白更多。创伤性脑损伤通常由汽车、摩托车和自行车事故、军事暴露、拳击、骑马和其他休闲运动、枪械和跌倒引起。一项针对近300万50岁及以上丹麦人的全国性队列研究，平均随访10年，发现痴呆症风险增加（HR 1.2，95% CI 1.2–1.3）和阿尔茨海默病风险增加（1.2，1.1–1.2）。创伤性脑损伤后6个月内痴呆症风险最高（4.1，3.8–4.3），并且随着受伤次数增加而增加（一次创伤性脑损伤1.2，1.2–1.3；≥5次创伤性脑损伤2.8，2.1–3.8）。创伤性脑损伤的风险高于身体其他部位的骨折（1.3，1.3–1.3），并且在排除创伤性脑损伤后2年内发展为痴呆症的人后，风险仍然升高，以减少反向因果偏倚。类似地，一项针对超过300万50岁及以上瑞典人的队列研究发现，创伤性脑损伤使1年痴呆症风险增加（比值比3.5，95% CI 3.2–3.8）；风险在30年内仍然升高，尽管有所减弱（1.3，1.1–1.4）。国际疾病分类定义的单次轻度创伤性脑损伤增加痴呆症的风险低于严重创伤性脑损伤，多次创伤性脑损伤进一步增加风险（单次创伤性脑损伤比值比1.6，95% CI 1.6–1.7；更严重创伤性脑损伤2.1，2.0–2.2；多次创伤性脑损伤2.8，2.5–3.2）。一项在既定队列内进行的早发型临床诊断阿尔茨海默病的巢式病例对照研究也发现，创伤性脑损伤是一个风险因素，且随次数和严重程度增加。在创伤性脑损伤发生时间较近时，痴呆症风险更强，导致一些早发型阿尔茨海默病患者。

军事退伍军人患职业性创伤性脑损伤的风险很高，正式记录保存允许长期随访。一项针对178,779名有创伤性脑损伤的退伍军人与倾向匹配的无创伤性脑损伤退伍军人的研究发现，痴呆症风险与创伤性脑损伤严重程度相关（无意识丧失的轻度创伤性脑损伤HR 2.4，95% CI 2.1–2.7；有意识丧失的轻度创伤性脑损伤2.5，2.3–2.8；中度至重度创伤性脑损伤3.8，3.6–3.9）。类似地，有创伤性脑损伤的女性退伍军人患痴呆症的风险高于无创伤性脑损伤者（1.5，1.0–2.2）。一项针对28,815名有脑震荡的老年人的队列研究发现，痴呆症风险增加一倍，平均随访3.9年内有六分之一的人发展为痴呆症，但服用他汀类药物的人与未服用者相比，痴呆症风险降低13%。他们建议未来进行随机对照试验，因为他汀类药物可能减轻损伤相关的脑水肿、氧化应激、淀粉样蛋白聚集和神经炎症。

慢性创伤性脑病一词用于描述运动头部损伤，其尚未完全明确，涵盖广泛的神经病理学和结局，当前观点主要是推测。随后，一项关于苏格兰前足球运动员的研究加强了证据，报告称他们比对照组更有可能在死亡证明上被注明患有阿尔茨海默病（HR 5.1，95% CI 2.9–8.8），并更有可能被开具任何痴呆相关药物（比值比4.9，95% CI 3.8–6.3），但医疗记录中未显示。该研究根据居住地址控制了社会经济阶层，而在足球运动员中，这可能与教育水平的关系较弱。

高血压：持续性中年人患高血压与晚年痴呆症风险增加有关。在弗雷明汉后代队列中，包含1440人，中年（平均年龄55岁）收缩压升高（≥140毫米汞柱）与18年随访期内痴呆症风险增加相关（HR 1.6，95% CI 1.1–2.4）。在这项研究中，如果高血压持续到晚年（平均年龄69岁），风险会进一步增加（HR 2.0，95% CI 1.3–3.1）。在同一队列中，处于中晚年（平均年龄62岁）且心血管参数理想（目前不吸烟、体重指数18.5–25 kg/m²、定期体育锻炼、健康饮食、最佳血压<120/<80毫米汞柱、胆固醇正常、空腹血糖正常）的人，与至少存在这些风险之一的人相比，其10年内全因痴呆症风险较低（HR 0.8，95% CI 0.1–1.0），血管性痴呆（0.5，0.3–0.8）和临床诊断阿尔茨海默病（0.8，0.6–1.0）的风险也较低。在英国一项针对8639名公务员的队列研究中，50岁时（而非60岁或70岁）单次测量收缩压达到130毫米汞柱或更高，与痴呆症风险增加相关（1.4，1.1–1.7）。在那些从平均年龄45岁到61岁持续存在收缩压130毫米汞柱或更高的人中，即使没有心血管疾病，其痴呆症风险也高于无高血压者（1.3，1.0–1.7）。

另一项队列研究提供了对机制的潜在见解，报告称中年高血压（定义为从40岁起）与脑体积减少和白质高信号体积增加相关，但与淀粉样蛋白沉积无关。值得注意的是，血压在晚年会下降，这种下降与痴呆症的发展相关，并可能由痴呆症引起（HR 2.4，95% CI 1.4–4.2）。

降压药、阿司匹林和他汀类药物：美国和波多黎各的收缩压干预试验（SPRINT）在9361名50岁及以上高血压成年人中，因强化治疗组（目标收缩压<120毫米汞柱，n=4678）的心血管事件和死亡显著少于标准治疗组（收缩压<140毫米汞柱，n=4683）而提前停止。在SPRINT MIND研究中，认知评估在停止试验干预后继续进行。在强化治疗组与标准治疗组相比，在干预期结束后平均约2年及基线后5年内，痴呆症病例为7.2例对8.6例/1000人年（HR 0.8；95% CI 0.7–1.0）。预先指定的次要结局在强化治疗组也有所减少，包括轻度认知障碍（14.6 vs 18.3例/1000人年；HR 0.8，95% CI 0.7–1.0），以及轻度认知障碍或痴呆的合并终点（20.2 vs 24.1例/1000人年；HR 0.9，95% CI 0.7–1.0），这使得该试验成为首个表明可降低轻度认知障碍风险的试验。失访者比继续参与者患痴呆症的风险更高，但随访率在不同干预组之间没有差异。

四项关于降压药降低高血压的荟萃分析（有六项研究重叠）提供了合并效应估计。所有荟萃分析均表明，在任何痴呆症以及临床诊断阿尔茨海默病的结局方面，干预组痴呆症风险降低。第一项纳入了任何降压药的随机对照试验，报告风险降低约10%，但边缘显著（RR 0.9，95% CI 0.9–1.0）。荟萃回归显示，如果干预组和对照组之间达到的收缩压差异更大，则风险降低更多。第二项纳入了15项利尿剂试验和观察性研究，涉及52,599人（中位年龄76岁），中位随访6.1年（痴呆症HR 0.8，95% CI 0.8–0.9，阿尔茨海默病0.8，0.7–0.9）。第三项使用了来自六项观察性研究的个体参与者数据（痴呆症0.9，0.8–1.0，阿尔茨海默病0.8，0.7–1.0；图4）。第四项专注于仅服用钙通道阻滞剂的人，纳入了10项随机对照试验和观察性研究，包括75,239名高血压老年人（中位年龄72岁，中位随访8.2年），发现痴呆症风险降低（RR 0.7，95% CI 0.6–0.9）。2019年的一项荟萃分析探讨了使用哪类降压药来降低偶发性痴呆或认知衰退的风险，发现超过50,000名参与者在27项研究中，根据使用的药物类别，效果没有一致的差异。

一项Cochrane综述报告了良好证据，证明给有血管疾病风险的老年人服用他汀类药物并不能预防认知衰退或痴呆症。一项随机对照试验发现，在19,114名65岁以上健康成年人中，每日100毫克阿司匹林与安慰剂相比，在4.7年的时间内并未减少痴呆症（HR 1.0，95% CI 0.8–1.2）、死亡、身体残疾或心血管疾病。

缺乏运动、锻炼和体能：关于身体活动的研究是复杂的。身体活动模式随年龄、世代和患病率而变化，在不同性别、社会阶层和文化中也有所不同。研究表明，这之间存在复杂的关系，既有降低风险的潜力，也有反向因果的可能性。

对1–21年持续时间的纵向观察性研究的荟萃分析显示，锻炼与痴呆症风险降低相关。另一项系统综述的概述得出结论，有令人信服的证据表明体育活动对临床诊断的阿尔茨海默病具有保护作用。

自2017年委员会以来，HUNT研究（28,916名年龄30–60岁的参与者）已发表，强化了该领域的先前文献。中年每周至少进行中等至高强度体育活动（出汗）与25年随访期内痴呆症风险降低相关（HR 0.8，95% CI 0.6–1.1），但置信区间很宽。相比之下，Whitehall研究报告了10,308人28年的随访数据，发现每周自我报告超过2.5小时的中等至高强度体育活动，在10年内降低了痴呆症风险，但28年内则没有。超长期研究并不常见；然而，一项44年的研究招募了191名女性（平均年龄50岁），旨在代表瑞典人口，报告称基线峰值体能低的参与者中有32%、中等体能的有25%、高体能的有5%发展为痴呆症（高 vs 中等HR 0.1，95% CI 0.03–0.5，低 vs 中等1.4，0.7–2.8）。

一项针对相对年轻成年人的19项观察性研究的个体水平荟萃分析，包括404,840名参与者的数据（平均基线年龄45.5岁；平均随访时间14.9年），报告在诊断前10年期间缺乏运动的人中，全因痴呆症（HR 1.4，95% CI 1.2–1.7）和临床诊断阿尔茨海默病（1.4，1.1–1.7）的发病率增加。然而，值得注意的是，在痴呆症发病时间前10–15年测量的痴呆症风险没有差异，除了那些患有共病心脏代谢疾病的人（RR 1.3，95% CI 0.8–2.1）。人们可能因前驱期痴呆而停止锻炼，因此缺乏运动可能是痴呆症的后果或原因，或两者兼有，并且可能对患有心血管疾病的人风险更大。与其他结局一样，可能需要坚持锻炼并持续到接近风险发生的时间。

锻炼试验：自2017年委员会以来，已发表了几项荟萃分析和系统综述，我们纳入了其中三项高质量荟萃分析。第一项纳入了39项随机对照试验，参与者总数不详，研究在50岁以上认知正常成年人中，任何频率、每次45–60分钟的中等或剧烈运动。该分析报告了整体认知改善（标准化平均差=0.3，95% CI 0.2–0.4），中等或剧烈抗阻训练（13项研究）或有氧运动（18项研究）均有改善，效果无差异，但未发现瑜伽的效果。第二项针对轻度认知障碍患者的随机对照试验荟萃分析发现，干预组整体认知得到改善（0.3，0.1–0.5），有氧运动效果更高（0.6，0.5–0.6）。该研究未将痴呆症作为结局指标。第三项关于长期运动随机对照试验的荟萃分析发现，有五项研究（四项持续12个月，一项持续24个月），共2878名基线认知正常的参与者。锻炼者的痴呆症发病率为3.7%（n=949），对照组为6.1%（n=1017）（随机效应RR 0.6，95% CI 0.3–1.1；固定效应，无异质性证据，0.7，0.4–1.0）。作者得出结论，该研究显示运动对减少痴呆症、轻度认知障碍或临床显著认知衰退没有显著效果，但统计功效不足。自2017年委员会以来，世界卫生组织指南已发布，建议根据这些研究以及一项考虑运动效果性别差异的系统综述，设定具体的活动水平。结论是，证据表明体育活动对正常认知有小的有益效果，可能对轻度认知障碍有效，主要是由于有氧运动。关于特定类型运动（如渐进性肌肉抗阻训练）对痴呆症风险影响的证据很少。

糖尿病：2017年委员会报告了糖尿病作为痴呆症的风险因素。在观察性研究中区分经治疗和未经治疗的糖尿病作为痴呆症风险因素是困难的。在一项来自14项队列研究的超过230万2型糖尿病患者的汇总荟萃分析中，包括102,174名痴呆症患者，糖尿病与任何痴呆症风险增加相关（女性RR 1.6，95% CI 1.5–1.8，男性1.6，1.4–1.8）。痴呆症风险随糖尿病的持续时间和严重程度而增加。不同糖尿病药物对认知或痴呆症结局的影响仍不清楚，因为很少有研究调查这一领域。然而，一项针对糖尿病队列研究的荟萃分析报告称，横断面来看，服用二甲双胍的糖尿病患者认知障碍患病率较低（三项研究，OR 0.6，95% CI 0.4–0.8），纵向来看，与服用其他药物或未服药者相比，其痴呆症发病率降低（六项研究，HR 0.8，95% CI 0.4–0.9）。然而，另一项分析未发现二甲双胍对偶发性痴呆具有保护作用（三项研究，RR 1.1，95% CI 0.5–2.4），但胰岛素治疗可能存在危害（1.2，1.1–1.4）；但这并未考虑2型糖尿病患者中接受胰岛素治疗者的糖尿病严重程度。一项Cochrane综述报告了为期5年随访的强化与标准糖尿病控制试验（n=11,140），显示对认知衰退（1.0，95% CI 0.9–1.1）或痴呆症（1.3，0.9–1.9）没有影响。

总体而言，2型糖尿病是未来发生痴呆症的明确风险因素；然而，是否有任何特定药物能减轻这种风险尚不清楚。强化血糖控制并不能降低痴呆症风险。

合并心血管风险因素：对单个心血管风险因素的研究通常会控制其他心血管风险，这些风险在个体中聚集。这并未考虑风险发生的组合和背景。一项英国研究对7899名50岁人群进行了25年随访，基于四个行为相关指标（吸烟、饮食、体育活动、体重指数）和三个生物学指标（空腹血糖、血胆固醇、血压）计算心血管健康评分，每个指标按三点量表（0, 1, 2）编码。评分较好与较低的痴呆症风险相关（每增加1分，HR 0.9，95% CI 0.9–1.0），行为相关子量表（每增加1分，HR/1分增量 0.9，95% CI 0.8–0.9）和生物学子量表（0.9，0.8–1.0）均如此，在随访期间无心血管疾病的人群中，这种关联仍然存在（0.9，95% CI 0.8–1.0）。这些作者还报告了该评分与海马萎缩和总脑体积的关联，但与白质高信号无关。这一发现强调了中年心血管风险因素聚集的重要性，因为在该样本中，当控制其他个体风险时，单个风险因素的研究并未显示出显著关联。

过量饮酒：大量饮酒与脑部变化、认知障碍和痴呆症相关，这一风险已知已有数百年历史。越来越多来自详细队列和大规模记录研究的证据正在涌现，涉及酒精与认知和痴呆症结局的复杂关系。酒精与文化模式及其他社会文化和健康相关因素密切相关，这使得理解证据基础尤为具有挑战性。

一项法国对超过3100万住院患者进行的5年纵向研究发现，酒精使用障碍（国际疾病分类定义的有害使用或依赖）与痴呆症风险增加相关，分别计算男性和女性（女性HR 3.3，95% CI 3.3–3.4，男性3.4，3.3–3.4）。酒精使用障碍与痴呆症的关系在早发性痴呆症（年龄小于65岁）中尤为明显，其中56.6%的病历中记录了酒精使用障碍（n=57,353；占所有痴呆症的5.2%）。

一项纳入45项关于轻度至中度饮酒研究（使用各种定义）的系统综述报告，与不饮酒相比，痴呆症风险降低（RR 0.7；95% CI 0.6–0.91）。风险未按性别分别报告。每周饮酒少于21个单位（1单位酒精=10毫升或8克纯酒精）可能与较低的痴呆症风险相关。一项对来自英国生物库的13,342名男性和女性志愿者（年龄40–73岁，均为饮酒者）进行的5年随访研究，包括少数重度饮酒者，未分析戒酒者。该研究报告称，每周饮酒超过12个单位的人在知觉匹配任务中的反应时间下降幅度略大于饮酒较少者（β2=−0.07，95% CI −0.09至−0.04）。英国Whitehall研究随访23年，包括基线年龄35–55岁的9087名参与者。每周饮酒超过21个单位以及长期戒酒，与每周饮酒少于14个单位相比，均与痴呆症增加17%（95% CI 分别为4–32和13–23）相关。每周饮酒超过14个单位也与磁共振成像上右侧海马萎缩相关。

体重控制与肥胖：鉴于全球老龄化人口体重指数的变化，超重是一个新兴的关注点。新证据支持体重指数增加与痴呆症之间的关系，来自一项对19项纵向研究的综述，包括589,649名年龄35至65岁的人，随访长达42年。该研究报道，肥胖（BMI ≥30；RR 1.3，95% CI 1.1–1.6）但非超重（BMI 25–30；1.1，1.0–1.2）与晚年痴呆症相关。在另一项针对130万成年人（年龄≥18岁）的个体水平数据荟萃分析中，包括上述荟萃分析中的两项研究，在可能的临床前和前驱期痴呆之前测量的较高体重与痴呆症风险增加相关（RR 1.3，1.1–1.7/每5单位体重指数增加）。

中年体重减轻与痴呆症风险：一项针对无痴呆症的超重和肥胖成年人（平均年龄50岁）的7项随机对照试验（468名参与者）和13项纵向研究（551名参与者）的荟萃分析发现，体重指数大于25的人体重减轻2公斤或更多与注意力和记忆力显著改善相关。除一项研究外，所有研究均包括年龄小于65岁的参与者。随机对照试验报告了8–48周内记忆力的改善（标准化平均差=0.4，95% CI 0.2–0.6），短期纵向研究发现在中位24周内有所改善（标准化平均差=0.7，95% CI 0.5–0.8）；然而，关于长期效果或减肥在预防痴呆症方面的效果的数据尚缺乏。

吸烟：吸烟者患痴呆症的风险高于非吸烟者，并且在可能患痴呆症的年龄之前过早死亡的风险更高，这给吸烟与痴呆症风险之间的关联带来了一些偏倚和不确定性。即使在老年时戒烟，也能降低这种风险。在50,000名60岁以上的男性中，与继续吸烟相比，戒烟超过4年可在随后8年内显著降低痴呆症风险（HR 0.9；95% CI 0.7–1.0）。全球估计有35%的非吸烟成年人和40%的儿童暴露于二手烟；尽管关于这种暴露与痴呆症风险影响的文献很少。一项研究表明，在55–64岁的女性中，即使在控制其他混杂因素后，二手烟暴露也与更严重的记忆力衰退相关，且风险随暴露时间增加而增加。

抑郁：抑郁与痴呆症发病率相关，可能涉及多种心理或生理机制。它也是痴呆症前驱期和早期阶段的一部分。反向因果关系是可能的，即抑郁症状源于痴呆症神经病理学，该神经病理学在临床痴呆症发病前数年就已发生。这些解释并不相互排斥。与糖尿病一样，很少有研究将抑郁作为痴呆症风险因素并区分治疗和未经治疗的抑郁。在一项包含32项研究、62,598名参与者、随访2至17年的荟萃分析中，抑郁发作是痴呆症的风险因素（合并效应量2.0，95% CI 1.7–2.3）。荟萃回归分析显示，抑郁与偶发性痴呆之间的关联在随访时间较长时呈非显著减弱趋势。挪威HUNT研究表明，心理困扰症状可预测25年后的痴呆症，但不确定性范围较宽（HR 1.3，95% CI 1.0–1.7）。另外两项研究区分了晚年和更早的抑郁症状。英国Whitehall研究对10,189人进行了随访，报告称这些症状在晚年会增加痴呆症风险，但在较年轻时则不会（随访11年HR 1.7；95% CI 1.2–2.4；随访22年1.0，0.7–1.4）。一项对4922名最初认知健康的71–89岁男性进行的14年纵向研究发现，抑郁与1.5倍（95% CI 1.2–2.0）的痴呆症发病率相关，但这种关联仅由在抑郁后5年内发展为痴呆症的人解释。使用抗抑郁药并未降低这种风险。

一项针对755名有抑郁病史的轻度认知障碍患者的研究，来自澳大利亚纵向阿尔茨海默病神经影像学倡议，考虑了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（如西酞普兰）治疗的效果，已知这种药物在动物模型中可减少淀粉样斑块生成和斑块形成。该研究发现，超过4年的此类治疗与延迟进展为临床诊断的阿尔茨海默病相关。接受抗抑郁药治疗的人似乎与未接受治疗的人不同。因此，抗抑郁治疗是否能减轻痴呆症风险的问题仍然悬而未决。

社交接触：社交接触现在被认为是一种保护因素，可以增强认知储备或鼓励有益行为，尽管孤立也可能是痴呆症前驱期的一部分。几项研究表明，较少的社交接触会增加痴呆症风险。尽管大多数中老年人都已婚，但到了老年，不成比例的女性因寿命长于丈夫而丧偶，从而减少了她们的社交接触。因此，在这些世代中，婚姻状况是社交参与的重要因素。此外，大多数婚姻发生在相对年轻的人群中，已婚者通常比单身者有更多的人际交往——这提供了对社交接触效果的长期估计。一项包括全球812,047人的系统综述和荟萃分析发现，与已婚者相比，终身单身（RR 1.4，95% CI 1.1–1.9）和丧偶者（1.2，1.0–1.4）的痴呆症风险升高，且这种关联在不同社会文化环境中是一致的。研究调整了性别，但我们不知道男性和女性之间是否存在差异风险。在调整了教育和身体健康的研究中，这种差异仍然存在，因此可能归因于已婚者有更多的社交接触，而不仅仅是因为他们往往有更好的身体健康和更多的教育，尽管可能存在残余混杂。一项关于社交孤立和认知的51项纵向队列研究的系统综述和荟萃分析，包括102,035名基线年龄50岁或以上、随访2–21年的参与者。高社交接触与更好的晚年认知功能相关（r=0.05，95% CI: 0.04–0.065），且性别或随访时间长短无差异。

一项新的荟萃分析发现，在长期研究（≥10年）中，良好的社交参与具有适度的保护作用（n=8876，RR=0.9，95% CI 0.8–1.0）；但孤独感与痴呆症风险无关。尚无关于孤独感和痴呆症结局的长期（>10年）研究。

一项对10,308人进行的英国28年随访研究发现，60岁时社交接触更频繁与随后15年随访期内较低的痴呆症风险相关（一个标准差社交接触频率的HR 0.9，95% CI 0.8–1.0）。这一发现表明，中老年更频繁的社交接触与痴呆症风险的适度降低相关，且独立于社会经济和其他生活方式因素。一项针对13,984名65岁以上成年人的日本纵向队列研究，平均随访10年，根据婚姻状况、与家庭成员交换支持、与朋友联系、参与社区团体和从事有偿工作计算了一个五点社交接触量表。研究发现，该评分与痴呆症风险降低呈线性相关；在五点量表上得分最高的人，与最低类别相比，发生偶发性痴呆的可能性降低46%。

尽管社交孤立的意义和感知存在明显的文化差异，但在不同环境和不同性别的研究及荟萃分析中，更多社交接触的保护作用基本一致。

社交干预：关于社交干预对痴呆症影响的证据很少，但一项针对576名60岁以上认知正常成年人的低质量随机对照试验的系统综述发现，有组织的会议和讨论组与随访时整体认知改善和脑容量增加相关。

空气污染物：空气污染和颗粒污染物与不良健康结局相关，包括与非传染性疾病相关的结局。注意力已转向它们对大脑的潜在影响。动物模型表明，空气传播的颗粒污染物通过脑血管和心血管疾病、Aβ沉积和淀粉样前体蛋白加工加速神经退行性过程。尽管空气污染物导致的痴呆症水平较高仍可能存在残余混杂，但对动物模型的影响是生理效应的证据，超出了生命历程剥夺所驱动的效应。高二氧化氮浓度（>41.5 μg/m³；调整后HR 1.2，95% CI 1.0–1.3）、来自交通尾气的细颗粒物（PM2.5）（1.1，1.0–1.2）以及来自住宅木材燃烧的PM2.5（每增加1 μg/m³，HR=1.6，95% CI 1.0–2.4）与痴呆症发病率增加相关。交通通常会产生二氧化氮和PM2.5，很难区分它们的影响，尽管存在不同污染物相加效应的证据。一项截至2018年的系统综述，包括13项关于空气污染物暴露与偶发性痴呆的纵向研究，随访1–15年，发现暴露于PM2.5、二氧化氮和一氧化碳均与痴呆症风险增加相关。在美国一项大型10年研究中，PM2.5导致的痴呆症和超额死亡的可归因负担在黑人/非裔美国人和社会经济弱势社区中特别高，并且与超过美国指南的PM2.5浓度相关。

睡眠：睡眠可能影响痴呆症的机制仍不清楚，但睡眠障碍与β-淀粉样蛋白沉积、类淋巴清除通路激活减少、低度炎症、tau蛋白增加、缺氧和心血管疾病有关。假设睡眠障碍会增加炎症，从而增加Aβ负担，导致阿尔茨海默病和进一步的睡眠障碍。

两项荟萃分析显示了相似的结果。第一项是平均随访9.5年的纵向研究综合，第二项报告了横断面和前瞻性队列研究，质量参差不齐，测量睡眠的方法不同。睡眠障碍的定义广泛，通常是自我报告的，包括睡眠时间短和长、睡眠质量差、昼夜节律异常、失眠和阻塞性睡眠呼吸暂停。与无睡眠障碍者相比，所有这些障碍都与全因痴呆症风险升高（RR 1.2；95% CI 1.1–1.3）和临床诊断阿尔茨海默病（1.6，1.3–1.9）相关，尽管并非所有队列研究都在其分析中排除了基线时已有认知障碍或痴呆症的人。睡眠持续时间与轻度认知障碍或痴呆症风险之间呈U型关联，与睡眠时间超过5小时且少于7小时相比，睡眠少于5小时（HR=2.6；95% CI 1.4–5.1）和超过10小时（2.2，1.4–3.5）的痴呆症风险更高，且全因痴呆症和临床诊断阿尔茨海默病的风险相似。

关于睡眠减少导致阿尔茨海默病类型病理积累的假设机制与睡眠过多和睡眠不足均与痴呆症风险增加相关的证据不一致。临床痴呆症前几年新发的晚年睡眠障碍，可能是痴呆症综合征自然史的一部分，表现为一个风险因素，或反映其他疾病，例如情绪障碍或心血管疾病。使用催眠药可能会增加风险，尽管这一点尚不清楚，2018年的一项研究表明，发现关联是由于反向因果关系和混杂因素。当考虑苯二氮䓬类药物使用时，在一项研究中，睡眠长度不再显著，但并非在所有研究中都如此。服用催眠药的人，无论睡眠时间长短，其痴呆症风险均高于未服用者。治疗睡眠障碍的药物可能有害，苯二氮䓬类药物与跌倒、住院以及可能的痴呆症相关。

饮食：营养和膳食成分的研究具有挑战性，关于许多微量营养素在痴呆症中的作用仍存在激烈争议。观察性研究侧重于个别成分，如叶酸和B族维生素、维生素C、D、E和硒等，作为潜在的保护因素。在过去5年中，人们开始转向考虑整个饮食的证据基础，特别是高植物摄入，如地中海饮食（高摄入蔬菜、豆类、水果、坚果、谷物和橄榄油；低摄入饱和脂肪和肉类）或类似的北欧饮食，这可能减少认知衰退和痴呆症。一个例子是针对960名参与者（年龄58–99岁）的纵向队列研究，其中报告摄入深绿色叶菜最高（相当于每天1.3份）的人，在4.7年的认知衰退少于摄入最低的人（β=0.05标准化单位，95% CI 0.02–0.07）。作者报告称，这一差异相当于年轻了11岁。另一项对8255人进行的前瞻性队列研究，在中年进行了三次饮食评估，平均随访近25年，发现健康饮食模式或地中海饮食都不能预防痴呆症，除非是患有心血管疾病的人，这表明饮食可能通过保护免于心血管风险因素的额外风险来影响痴呆症风险。

饮食干预：除了整体饮食外，对多种营养素干预也有一定兴趣。一项系统综述和一项Cochrane综述，包括补充剂（A、B、C、D、E；钙、锌、铜和多种维生素试验，n-3脂肪酸、抗氧化维生素和草药）的随机对照试验，发现缺乏证据表明补充剂可用于维持中年（45–64岁）或老年人（65岁及以上）的认知功能或预防痴呆症。Cochrane综述发现，没有证据表明在6至24个月内补充B族维生素对轻度认知障碍患者的认知有益，也没有证据表明维生素E能预防从轻度认知障碍进展为痴呆症。一项针对311人的24个月随机对照试验，使用含有二十二碳六烯酸、维生素B12、B6、叶酸和其他营养素的多种营养素饮料，发现对预防前驱期阿尔茨海默病的认知恶化没有显著效果。作者评论说，对照组的认知衰退远低于预期，导致试验功效不足。

对两项涉及471名认知正常参与者的随机对照试验的荟萃分析发现，与对照组相比，地中海饮食改善了整体认知（标准化平均差0.2，95% CI 0.0–0.4）。另一项荟萃分析确定了五项随机对照试验（n=1888），对整体认知有微弱效果（标准化平均差0.2，95% Cl 0.0–0.5），但地中海饮食对偶发性认知障碍或痴呆症无益。

世界卫生组织指南推荐地中海饮食以降低认知衰退或痴呆症的风险，因为它可能有益且无害，但结论是不应推荐维生素B和E、多不饱和脂肪酸和多种复合补充剂。

预防痴呆症的组合策略试验

FINGER随机对照试验是一项为期2年的多领域干预措施，旨在预防1260名年龄60–77岁、具有心血管风险因素的芬兰人的认知衰退和痴呆症。2017年委员会讨论过类似的多领域研究。FINGER发现，干预组与对照组相比，认知衰退的组间减少幅度较小（综合神经心理学测试Z评分0.02，95% Cl 0.00–0.04），且与基线社会人口学、社会经济、认知或心血管状况无关。然而，在亚组分析中，在阿尔茨海默病区域基线皮质厚度较高的个体中，观察到对处理速度有更大的有益效果。

健康老龄化通过互联网咨询老年人研究（HATICE）招募了来自荷兰、芬兰和法国的2724名老年人（≥65岁），具有两个或以上心血管风险因素。它比较了一个交互式互联网平台加教练远程支持（旨在改善血管风险因素的自我管理）与一个包含基本健康信息的非交互式对照平台。在18个月时，干预组与对照组相比，心血管风险复合主要结局有微小改善，主要通过体重减轻实现，并且接受干预者的痴呆症风险评分略低（平均差异−0.15，95% CI −0.3至−0.0）。在较年轻年龄组（65–70岁）和教育水平最低的人群中观察到了更大的效果，这些人群的基线风险较高，这表明针对高风险人群可能更有效。几项多领域预防试验正在进行中——例如，世界FINGERS。

总人口归因分数计算

由于更新的证据，我们将过量饮酒、创伤性脑损伤和空气污染以及最初的九个风险因素纳入我们的痴呆症生命历程模型。为了计算过量饮酒、创伤性脑损伤和空气污染的新的相对风险，我们系统性地回顾了文献，并对过量饮酒和创伤性脑损伤进行了新的荟萃分析。对于其他九个因素，我们使用了先前分析中相对风险和风险因素患病率的值，并使用与2017年委员会相同的方法计算了共同性。

人口归因分数计算：我们使用了一个超过10,000名英国社区居住成年人的代表性样本，计算了存在数据的11个风险因素（风险因素聚类）的共同性，以便计算每个因素的独特风险。由于我们找不到同时测量创伤性脑损伤和其他11个感兴趣风险因素的数据集，我们无法计算其共同性。因此，我们使用了其他11个共同性的平均值来计算加权人口归因分数，以便将创伤性脑损伤包括在内。我们使用同居作为社交接触的代理指标，使用城市化作为空气污染暴露的代理指标。我们的分析发现了四个主成分，解释了11个风险因素之间总方差的55%，表明存在大量重叠。附录显示了人口归因分数公式和计算共同性的步骤，我们在下面详述了新的荟萃分析，用于更新数据和进行新的计算。

新系统综述中新选定风险的纳入

酒精：我们检索了从建库至2019年10月29日的Embase、补充和替代医学、MEDLINE和PsycINFO，检索词为“dementia” OR “dement*” OR “AD” OR “VaD”, “Alzheimer*” AND “alcohol” OR “ethanol” OR “alcohol*” OR “drink*” OR “drunk*”，以更新早期的一份综述。我们使用的纳入标准是：在中年期间测量饮酒量的原始基于人群的队列研究，因为酒精摄入量随年龄增长而下降；基线时按单位或每周饮酒次数（一杯酒，1.5个单位）量化的酒精消费量；以及在随访中使用经过验证的临床测量方法确定的痴呆症。我们联系了作者以获取更多数据。三项研究符合我们的纳入标准。我们将HR转换为RR，并使用原始数据计算RR，用于我们的随机效应荟萃分析，采用通用逆方差方法。与轻度饮酒相比，每周饮酒超过21个单位（168克）相关的RR为1.18（95% Cl 1.06–1.31；图5）。我们使用英格兰健康调查中重度饮酒患病率的数据来计算人口归因分数，因为我们找不到全球估计值。加权人口归因分数为0.8。

创伤性脑损伤：为了估计所有严重程度的创伤性脑损伤导致全因痴呆症的相对风险，我们检索了Embase、Medline和PsycINFO，时间从2016年1月1日至2019年10月21日，更新了早期检索，检索词为（“traumatic brain injury” or “head injury” or “brain injury” or TBI）AND（neurodegeneration or “cognitive dysfunction” or dementia or “Alzheimer's disease” or “Parkinson's disease” or “frontotemporal dementia”）。我们将HR值转换为RR。我们使用的纳入标准是：原始基于人群的队列研究，基线报告了所有严重程度的创伤性脑损伤，以及在随访中使用经过验证的临床测量方法确定的痴呆症。我们将符合纳入标准的四项新研究与来自原始综述的符合标准的四项研究相结合，进行随机效应荟萃分析。所有严重程度创伤性脑损伤导致全因痴呆症的综合RR为1.84（95% CI 1.54–2.20）（图6），尽管研究特异性估计值存在异质性，可能是因为不同人群。我们使用来自一项荟萃分析的创伤性脑损伤成人患病率12.1%来计算人口归因分数。加权人口归因分数为3.4。

污染：2019年的一项系统综述综合了观察性研究，一致发现空气污染导致痴呆症风险增加，但异质性的对照组排除了荟萃分析。我们更新了检索，使用相同的检索词检索MEDLINE、Embase和PsycINFO，时间从2018年9月20日（上次检索的结束日期）至2019年10月22日。我们纳入了评估全因空气污染暴露的纵向研究；在基线时使用正式认知功能评估；报告了偶发性全因痴呆症、成年人数据（年龄≥18岁）；以及至少6个月的最短随访期。由于无法进行荟萃分析，我们使用了唯一一项研究的数据，该研究涉及全因空气污染，结局为全因痴呆症，且偏倚风险低至中等。这是一项来自加拿大的基于人群的观察性队列，加拿大的污染物浓度是世界上最低的之一，该研究检查了2,066,639人，平均基线年龄67岁。我们计算出，与最低四分位数相比，处于最高三个四分位数的人痴呆症的相对风险为1.09（1.07–1.11）。暴露于PM2.5和二氧化氮的最高三个四分位数与最低四分位数相比的可归因分数为6.1%（4.8–7.5）。加权人口归因分数为2.3。

表1显示了患病率、共同性、相对风险、未加权和调整共同性后的加权人口归因分数。图7显示了更新后的痴呆症潜在可改变风险因素的生命历程模型，包括三个新的风险因素。

优势与局限性：本委员会是最全面的分析，更新了2017年委员会的内容，并加入了足够令人信服的新兴风险因素证据，以计算潜在可逆风险因素的人口归因分数。我们针对选定的风险因素系统性地回顾了文献，并提供了说明性的新文献以更新我们的综合，并确定数据以计算共同性。我们描绘了一幅充满希望的图景，估计约40%的痴呆症病例与12个潜在可改变的风险因素相关。

我们做出了一些假设来构建这个新模型。我们使用了全球痴呆症风险数据，尽管我们知道风险因素的患病率在不同国家之间存在差异，并且大多数全球研究来自高收入国家，因此中低收入国家因缺乏数据而代表性不足。我们假设风险因素与痴呆症之间存在因果关系，尽管我们一直保持谨慎，没有纳入证据较弱的风险因素。不存在同时包含所有12个风险因素的单一数据库，但我们在一个英国数据库中找到了其中的11个因素，并使用了创伤性脑损伤共同性计算的平均值。我们计算了其他11个因素的共同性。我们不知道其他地理人群的共同性结果可能有多大差异，或者在不同年龄组或性别分布的人群中会如何。我们发现社交孤立没有被明确测量，因此在考虑患病率时不得不使用代理指标，如同居，这是近似值。

具体而言，酒精滥用与痴呆症关联的证据来自高收入国家，未来需要来自中低收入国家的研究来完善这一图景。空气污染暴露在整个生命过程中会发生变化，并且与贫困和剥夺密不可分。然而，对动物模型的影响表明，存在超出生命历程剥夺所驱动的特定生理效应。我们还考虑了这一点以及其他风险因素与教育的重叠，而教育与剥夺呈强烈负相关，对其进行校正至少可以解决部分混杂问题。然而，一项研究报告了空气污染对偶发性痴呆症的影响，在校正教育和其他风险因素前后，估计值差异很小，这表明存在很少的残余混杂。我们也无法对污染数据进行荟萃分析，因此与其他相对风险不同，该数据仅来自一项研究，且来自低污染地区，因此很可能是低估的。

将潜在可改变风险因素与痴呆症联系起来的纵向证据通常符合观察性数据中的因果关系标准（强度、一致性、生物学合理性、时间性、剂量反应、连贯性和准实验研究，例如，更多教育或使用助听器）。当测量接近痴呆症发病年龄的风险时，前驱期变化更有可能影响甚至导致该风险。或者，风险因素可能作用于临床前病理学，甚至在暴露时间附近导致痴呆症。因此，过量饮酒和创伤性脑损伤在早发性痴呆症中尤为重要，尽管许多早发性痴呆症与遗传风险有关。风险因素也可能在生物学脆弱性较高的时期更为重要，而我们引用的研究无法确定这一点。所需的风险或保护效果暴露时长，以及它们在整个生命过程中变化时的相互关系尚不清楚——似乎更长或更强烈的暴露会产生更强的影响。此外，正如我们的共同性数据所示，风险因素之间存在重叠。我们无法从这些数据中确定拥有多个风险因素是具有相加效应还是协同效应。关联并不证明因果关系，然而，正如已经指出的，几个高收入国家患病率和发病率的下降表明，这里估计的至少一些风险因素与痴呆症的临床表现确实存在因果关系。

关键点和建议：我们判断，有足够的新证据支持将三个额外的可改变痴呆症风险因素（过量饮酒、创伤性脑损伤和空气污染）添加到我们2017年委员会的模型中。我们能够添加关于2017年委员会涉及的九个风险因素（教育、高血压、听力障碍、吸烟、肥胖、抑郁、缺乏运动、糖尿病和社交接触）的更新证据。减少这些风险因素可能对有或无遗传风险的人都有保护作用，尽管研究结果并不完全一致。正如我们在2017年委员会中指出的，其他人之前计算出APOε4相关的风险估计约为7%，并考虑了一些其他风险因素，这一估计突显了潜在可改变风险因素在痴呆症中的相对重要性。

对于某些风险因素，风险模式以及个体的其他身心健康状况可能特别重要。目前，证据表明，地中海饮食或斯堪的纳维亚饮食可能对预防认知功能完好的老年人的认知衰退有价值，特别是作为健康生活方式的一个组成部分，尽管尚不清楚需要暴露多长时间或在哪个年龄段。我们不建议额外服用维生素、油类或混合膳食补充剂作为预防痴呆症的手段，因为大量的试验测试并未产生有益效果的信号。

关于预防认知衰退、全因痴呆症或阿尔茨海默病的干预措施的随机对照试验数据很少。对于某些关键的生活影响因素，只有观察性数据是可能的，特别是与自然实验相关的数据，例如改变法定教育年龄。这些影响应尽可能系统地进行调查。其他因素理论上可以进行调查，但中年风险和保护因素所需的长期随访以及较长研究中的非随机损耗是具有挑战性的。使用中间终点（如认知功能）和痴呆症发病进行研究仍然存在不确定性，因为不存在与痴呆症结局关系如此密切的中间标志物，以至于可以针对任何特定个体、年龄和性别进行确定性预测。总体而言，治疗高血压的证据最强，整个中年期间的高血压即使没有中风也会增加痴呆症风险。

尽管显然需要更多证据，但建议不应等待，因为明确指出了降低患痴呆症几率且不造成伤害的方法，也将带来其他健康与福祉方面的益处。

我们推荐的降低痴呆症风险策略包括人群-wide和针对性的干预措施（方框）。重要的是要记住，更弱势的社会群体，包括黑人、亚裔和少数族裔群体，面临的风险尤其高。

痴呆症中的干预与护理

并非所有痴呆症都是可预防的，我们提供关于痴呆症干预和护理的最新证据。迄今为止，重点一直放在痴呆症的特定亚型上，尤其是阿尔茨海默病，多年来它已通过各种不断变化的诊断标准被概念化。在生物标志物用于早期临床前检测疾病过程（在其发展为痴呆症之前）方面投入了大量精力。生物标志物需要显示可靠性和有效性，对于痴呆症，它们还需要与临床综合征结局非常紧密且清晰地相关，就像人乳头瘤病毒与宫颈癌、高血压与中风的关系一样。

阿尔茨海默病的生物标志物与检测：与临床痴呆症相关的神经退行性标志物包括脑体积损失——即海马体积损失、内嗅皮层和内侧颞叶皮层变薄——可在结构成像中看到。研究最深入的分子标志物是阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白和tau蛋白，PET和脑脊液可在临床上检测到。特定病理在不同年龄的患病率对于解释此类研究很重要。因此，例如，基于人群的研究显示，人群中斑块从50–59岁时的不到3%增加到80–89岁时的约40%。

淀粉样蛋白成像：淀粉样蛋白成像可以高灵敏度和特异性检测大脑中的淀粉样蛋白，无论是在认知正常的人还是在阿尔茨海默病患者中，当金标准比较是神经病理学或临床诊断时，将阿尔茨海默病与其他神经退行性疾病区分开来。淀粉样蛋白成像不是痴呆症的诊断测试。一项美国研究从社区随机选取了1671名老年人（平均年龄71岁）。PET检测到的淀粉样蛋白阳性患病率从50–59岁无认知障碍人群的2.7%（95% CI 0.5–4.9）增加到80–89岁人群的41.3%（95% CI 33.4–49.2%）。在10年随访中，与淀粉样蛋白阴性者相比，PET阳性与发生阿尔茨海默病的更高概率相关（HR 2.6，95% CI 1.4–4.9）。在淀粉样蛋白阳性的轻度认知障碍参与者中，概率（HR 1.9，95% CI 0.9–3.9）与淀粉样蛋白阴性者（1.6，0.8–3.4）没有太大差异。

同样，一项对599名志愿者（平均年龄70岁）进行的澳大利亚8年随访研究发现，认知正常的PET淀粉样蛋白阳性者发生阿尔茨海默病的风险高于淀粉样蛋白阴性者（17.7% vs 8.1%；OR 2.4，95% CI 1.5–4.0）。在266名PET淀粉样蛋白阳性者中，超过80%的人在8年内没有发展为认知障碍，这表明阳性状态并不能预测大多数人在可能具有有用预后窗口的时间范围内出现障碍。对认知正常或轻度认知障碍的淀粉样蛋白阳性参与者与淀粉样蛋白阴性者进行5年随访，发现了相同的风险增加模式（2.6，1.4–4.9）。风险也随年龄每增加1岁（HR 1.05，95% CI 0.55–2.0/年）和APOEε4状态（2.6，1.4–5.0）而增加。

大多数没有其他标志物的淀粉样蛋白阳性者在其一生中并未发展为阿尔茨海默病痴呆。一项针对没有其他生物标志物的淀粉样蛋白阳性者终生风险的模型发现，对于基线认知正常的90岁女性，风险为8.4%；对于75岁女性，为23.5%；对于65岁女性，为29.3%。10年风险要低得多，因此，仅有淀粉样蛋白生物标志物但认知正常且无神经退行性变的65岁女性，其10年阿尔茨海默病风险为2.5%，男性为2.3%，但伴随神经退行性变时风险更高（表2）。

总体而言，在一般人群样本中，PET测量的淀粉样蛋白和tau蛋白状态以及MRI衍生的皮层厚度的了解，对于预测记忆衰退，仅比包含临床和遗传变量的模型增加了很小的改进，这可能不具有临床重要性。

在对不确定原因的认知障碍患者中使用淀粉样蛋白PET，会导致临床诊断阿尔茨海默病的改变，有时还会改变药物处方。我们不知道PET使用是否能改善患者护理或降低护理成本。许多人患有混合性痴呆，阳性结果并不表示仅患有阿尔茨海默病。

液体生物标志物：PET成像非常昂贵（在美国为3000美元），尽管在某些临床环境中使用，但它仍然是研究课题，以了解其在更广泛人群中的有用性。液体生物标志物——即血液和脑脊液检测——已成为更实用的关注焦点，因为现在可以测量与阿尔茨海默病神经病理学相关的特定蛋白质。在发现数据集和随后在日本或澳大利亚已参与研究的60–90岁参与者验证队列中进行测试的淀粉样蛋白复合血液生物标志物，其受试者工作特征曲线下面积在发现组为96.7%，验证组为94.1%。该血液生物标志物对淀粉样蛋白PET测量的敏感性和特异性均高于80%，并且与脑脊液中Aβ1–42浓度相关。这些结果与其他淀粉样蛋白血液生物标志物相似，现在统一到共同参考标准至关重要。尽管脑脊液Aβ1–42/1–40比率和淀粉样蛋白PET现在被认为是可互换的，但脑脊液tau生物标志物仅与目前通过放射性配体测量的脑tau弱相关。神经丝轻链蛋白在许多队列中被测量；然而，它是非特异性的。亨廷顿病、多发性硬化症、轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者可能具有升高的血液神经丝轻链浓度，这是神经退行性变的标志物。

关键点与结论：要在临床实践中发挥作用，生物标志物必须在其将要应用的人群中得到充分理解，包括年龄和性别对结果的影响。现在有合理证据表明，PET或液体中测量的淀粉样蛋白和tau蛋白表明老年人发生认知障碍的风险增加，但在个体水平上无法进行预后判断，因为大多数具有这些标志物的认知正常人在临床相关的时间范围内不会发展为痴呆症。阴性淀粉样蛋白结果对于在原因不确定的认知障碍患者中排除当前的阿尔茨海默病病理学是有用的，并表明个体在未来几年内不太可能发展为阿尔茨海默病。高神经丝轻链浓度表明存在神经退行性过程，但不是其原因。生物标志物在诊断价值方面的价值尚未在不同代表性人群中进行评估，特别是在中低收入国家的人群中。血液生物标志物的潜在优势在于其低成本以及在许多环境中更广泛的接受度和适用性。在医学的许多领域，更可靠的诊断测试改进了研究，包括流行病学和公共卫生研究以及试验，以帮助区分病因和症状（结核病与发烧）或评估风险因素和疾病（高胆固醇血症与缺血性心脏病）。那些为痴呆症综合征的基础生物学开发的生物标志物也要接受同样的价值评估。

痴呆症患者干预原则：在2017年委员会中，我们讨论了当患者或家属提出担忧时，准确的诊断是有帮助的。这样的诊断提供了获得干预和服务的途径（如果可用），为未来可能的情况进行规划，为家庭提供支持，以及进行研究。不幸的是，这些服务并非总是可用。支持及时诊断并为个人及其家庭提供帮助的国家痴呆症计划至关重要。

我们没有涉及对未提出担忧的人进行筛查，但美国预防工作组进行的严格系统综述发现，缺乏益处和危害的证据。第一项人群筛查试验在美国进行，筛查了4005名65岁及以上的初级保健患者。在生活质量、情绪或提高诊断率方面，未发现明确的益处或危害。其他策略可能会随着时间的推移变得更有价值，例如对风险因素的敏感意识，当常规记录表明个体可能在认知上恶化时。

痴呆症患者有复杂的问题，涉及多个领域的症状。提供支持者和任何干预措施必须考虑患者整体，以及他们的背景和他们的亲密照护者，无论是家人还是朋友。必须考虑个体的医疗、认知、心理、环境、文化和社会需求。在服务提供不足的背景下，这一概念现在和将来都将继续是一个挑战。痴呆症作为一种影响认知的疾病，必然会影响组织活动的能力，痴呆症患者通常需要帮助才能做他们喜欢的事情——例如，听音乐，或去花园和公园。幸福感是痴呆症护理的目标之一。

诊断后干预措施

药物：胆碱酯酶抑制剂在改善轻度至中度阿尔茨海默病患者的认知和日常生活活动能力方面具有有用的、适度的作用，而美金刚可以联合使用或每种药物单独用于中度至重度阿尔茨海默病。然而，尽管在大多数国家可用，这些药物在法国不再报销，因为人们认为它们仅提供很小的益处，同时将临床医生的注意力从其他干预措施上转移开。不处方这种药物是否会对患者有所帮助（通过移除一种已知益处的干预措施）或有害，尚不得而知。在Aβ治疗方面没有取得进展，单克隆抗体（例如，solanezumab、crenezumab）和β-分泌酶抑制剂（一种参与Aβ肽产生的蛋白酶）的3期试验结果为阴性。Aducanumab先前因无效而被放弃，现在有进一步未发表的结果。三种5HT6拮抗剂和钙通道阻滞剂nilvadipine也无效。这些药物在所谓的治疗浓度下也对血管通透性有显著影响。这种副作用的长期影响尚不清楚。抗tau、抗淀粉样蛋白和抗炎药物仍然是焦点，一些人认为症状前干预是必要的，特别是如果针对Aβ产生，但目前没有疗效证据，并且有一些证据表明会恶化目标症状。

痴呆症患者的认知训练：一项对12项对照试验的荟萃分析，涉及389名轻度痴呆症患者，完成4小时或以上的团体计算机化认知训练（平均年龄66–81岁，63.5%为女性参与者），发现对整体认知有小的、统计上显著的有益效果，由两项虚拟现实或视频游戏试验驱动（标准化平均差=0.3，95% CI 0.0–0.5），一项偏倚风险低，一项高。一项Cochrane综述发现了33项认知训练试验，其中只有一项与上述研究重叠，涉及约2000名轻度至中度痴呆症患者，大多数具有高或不确定的偏倚风险。与常规治疗或非特异性活动相比，完成认知训练的人在整体认知方面有中等到小的效果（标准化平均差0.4，95% CI 0.2–0.6），以及特定的认知能力，如言语流畅性，改善持续了几个月到1年。没有观察到直接证据表明认知训练优于认知刺激疗法。

锻炼与体育活动：痴呆症与体育活动随机对照试验发现，中等至高强度的有氧和力量训练并未减缓轻度至中度痴呆症患者的认知障碍，但改善了体能。美国减少痴呆症残疾研究对255名60岁以上社区居住的痴呆症患者及其家庭照护者实施了为期6周的家庭多组分干预，包括锻炼教育、增加愉快事件的培训以及激活者-行为-后果问题解决方法，由病例管理员实施，并能够随访140人（54.9%）。在干预前后比较中，该研究发现身体活动增加；每天进行30分钟或以上锻炼的天数（治疗后效应量0.6，95% CI 0.4–0.8，13个月时为0.3，0.1–0.5）。

痴呆症神经精神症状的干预

神经精神症状很常见，并且通常在痴呆症患者中聚集。这些症状可能先于痴呆症出现，并与tau和淀粉样蛋白神经病理学相关。这表明潜在的神经生物学机制可能支撑神经精神症状。然而，也可能存在与痴呆症患者个人史和环境相关的其他驱动因素。神经退行性变可能导致对应激源或触发因素的脆弱性增加。遗传、认知储备、韧性、医疗合并症以及包括照护者反应在内的环境可能改变这些关系。需求和反应也将是因人而异的，并与个人自身的社会、文化和历史背景相关。神经精神症状的一线评估和管理应侧重于基本健康：描述和诊断症状；寻找可能引起行为的原因，如疼痛（使用经过验证的疼痛评估可能有帮助）、疾病、不适、饥饿、孤独、无聊、缺乏亲密感和担忧，并在考虑伤害风险的同时减轻这些因素。

没有关于这些症状药物有效性的新证据；低剂量利培酮（每日0.5毫克）和一些其他抗精神病药物有时有效，但通常无效且有不良反应。特定举措已导致痴呆症患者抗精神病药物处方的减少，尽管通常被其他精神药物取代（图8），如苯二氮䓬类药物、抗抑郁药和心境稳定剂。这些精神药物缺乏对神经精神症状有效的证据，但