摘要： 多年来，科学家一直怀疑肠道在多发性硬化症（MS）中扮演角色，但将两者联系起来的“确凿证据”始终难以捉摸。一项里程碑式研究终于确定了细胞机制：肠上皮细胞（IECs）——即肠道内壁的细胞——充当了“意外”的信使。研究发现，在MS患者中，这些肠道细胞异常表达MHC II，这是一种将抗原“呈递”给免疫系统的蛋白质。这种相互作用错误地将普通免疫细胞转化为致病性Th17细胞，随后这些细胞从肠道直接迁移至中枢神经系统，攻击大脑和脊髓。
关键事实
- 意外信使： IECs通常不会以这种方式与免疫系统“对话”。在MS中，它们开始表达MHC II，从而“启动”CD4+ T细胞，使其变得具有攻击性。
- Th17迁移： 利用“Kaede”蛋白追踪技术（在光照下颜色会改变），研究人员证明这些肠道启动的Th17细胞确实从肠道迁移至脊髓，驱动神经炎症。
- 人类关联： 研究团队对人类活检组织进行单细胞RNA测序，确认小鼠模型中观察到的相同炎症模式也存在于人类MS患者的肠道中。
- 新治疗靶点： 目前大多数MS疗法针对血液中的B细胞；这项研究表明，治疗肠道环境或阻断肠道细胞的抗原呈递活性，可以从源头阻止MS。
来源： 庆应义塾大学
多发性硬化症（MS）是一种致残性神经系统疾病，由针对中枢神经系统（CNS）大脑和脊髓的免疫反应失调引起。 是什么让我们的身体自我攻击？
研究人员确定，回肠中的上皮细胞表达MHC II，以启动致病性Th17细胞，这些细胞随后迁移至CNS。图片来源：Neuroscience News
免疫系统无法区分“自我”和“非自我”实体，会导致对自身蛋白质（如形成神经元保护性覆盖层的髓鞘）产生过度自身免疫反应。多种因素影响MS的发生和发展，包括遗传易感性、环境触发因素，以及更近期的肠道微环境。MS患者表现出肠道微生物群的变化，而肠道微生物群和微生物代谢物在塑造慢性自身反应性免疫反应中起关键作用。然而，在试图定义这种肠道-CNS轴时，将肠道信号传递给免疫系统以影响CNS自身免疫炎症的细胞机制仍不明确。
2026年3月27日在线发表于《科学免疫学》杂志的一项最新研究，揭示了肠道免疫反应作为神经炎症启动者的关键机制作用。该研究由日本庆应义塾大学医学院胃肠病学与肝病学部的助理教授Shohei Suzuki博士和副教授Tomohisa Sujino博士领导。Sujino博士在解释研究动机时表示：“越来越多的证据表明，肠道微生物群影响帕金森病、阿尔茨海默病和MS等神经系统疾病。然而，连接肠道微生物、肠道免疫和脑部炎症的机制仍不清楚。我们渴望确定肠道免疫反应如何促进神经炎症性疾病。”
基于他们先前观察到实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE，一种MS小鼠模型）中存在轻度肠道（回肠）炎症，作者着手测试MS患者中是否存在类似炎症。通过对肠道活检组织进行单细胞RNA测序，研究团队发现，在EAE小鼠模型以及MS患者的肠道中，炎症性Th17细胞都会积累，这表明存在一种可能在人类疾病中活跃的保守的肠道-CNS轴。
在EAE小鼠和MS患者中，肠上皮细胞（IECs）上调了抗原呈递途径。特别是，回肠中的上皮细胞主要组织相容性复合体II类（MHC II）表达更高，该分子将抗原呈递给CD4+ T细胞，而选择性删除IECs中的MHC II降低了致病性Th17细胞的生成和疾病严重程度。IECs通常不向免疫细胞呈递抗原。因此，研究团队进行了共培养实验以测试IECs的抗原呈递功能。他们的发现表明，IECs可以直接以MHC II依赖的方式呈递抗原，从而启动肠道中的CD4+ T细胞。值得注意的是，在这些实验中，IECs诱导了活化的CD4+ T细胞向Th17细胞极化。显然，肠道是致病性CD4+ T细胞（极化为促炎性Th17细胞）免疫激活的关键部位。
为了研究Th17细胞是否直接贡献于CNS中的自身反应性细胞池，他们使用了表达Kaede蛋白的转基因小鼠，该蛋白在暴露于紫光时会从绿色荧光转变为红色荧光。该模型允许精确追踪在肠道固有层诱导的致病性Th17细胞，这些细胞随后迁移至脊髓并驱动神经炎症。总之，这项研究揭示了IECs表达的MHC II在EAE期间扩增致病性Th17细胞的关键作用，这些细胞随后迁移至CNS，从而提供了肠道免疫反应与自身免疫性神经炎症疾病之间的机制联系。
这项里程碑式的研究表明，虽然全身循环允许T细胞在免疫组织之间交换，但肠道黏膜区室内的上皮-免疫相互作用可以从根本上塑造大脑中的效应T细胞反应。Suzuki博士强调其治疗意义时解释道：“虽然目前MS的疗法通常针对B细胞，但我们的研究强调了肠道是一个重要的治疗部位。调节肠道微生物群或IECs的抗原呈递活性代表了治疗自身免疫性神经系统疾病的新方法。”让我们希望，对肠道黏膜免疫反应理解的加深，将有助于为MS等致残性神经系统疾病开发更好的疗法。
资助信息
本研究由日本科学技术振兴机构（JST）通过“面向颠覆性科学与技术的融合研究”（FOREST）项目（资助号：21457195）；日本学术振兴会（JSPS）科研费（资助号：20H00536、20H03665、21K18272、23H02899、23K27590、25K22627）；日本医疗研究开发机构（AMED）CREST（资助号：21gm1510002h0001）；KGRI挑战基金；Sakaguchi纪念基金会；以及Miyarisan制药公司资助。
关键问题解答：
**问：为什么我的肠道## 关于这篇多发性硬化症研究新闻
作者： Tetyana Khatayeva
来源： 庆应义塾大学
联系： Tetyana Khatayeva – 庆应义塾大学
图片： 图片来源为 Neuroscience News
原创研究： 封闭获取。
“肠道上皮MHC II类分子诱导脑源性CD4⁺ T细胞并启动中枢神经系统自身免疫”，作者：Raffaele Palladino, Alan Thompson, and Olga Ciccarelli。《科学免疫学》
DOI: 10.1126/sciimmunol.aec1627
摘要
肠道上皮MHC II类分子诱导脑源性CD4⁺ T细胞并启动中枢神经系统自身免疫
肠道上皮在免疫-微生物群相互作用中扮演关键角色，但其对系统性自身免疫的贡献仍不清楚。在此，我们确定肠上皮细胞（IECs）是实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的启动者，EAE是多发性硬化症（MS）的小鼠模型。在EAE小鼠和MS患者中，IECs上调了抗原呈递途径，并与肠道T辅助17（T_H17）细胞积累增加有关。在EAE期间，上皮主要组织相容性复合体II类（MHC II）高表达，尤其是在回肠，其条件性缺失减少了致病性T_H17细胞的生成和疾病严重程度。利用联体共生和光转换模型，我们证明了在肠道固有层诱导的T_H17细胞会迁移至脊髓。功能性共培养实验表明，具有同源髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗原的IEC类器官以MHC II依赖的方式诱导RORγt⁺CD4⁺ T细胞分化。这些发现揭示了自身免疫中存在一个保守的肠道-中枢神经系统轴，并将上皮抗原呈递定位为神经炎症的关键启动者。
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