嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法是肿瘤学领域最具影响力的创新理念之一：采集癌症患者自身的免疫细胞，通过基因工程技术使其识别肿瘤细胞，在实验室中大量扩增后重新注入患者体内，作为一种"活体药物"。对某些患者而言，这种治疗能产生显著且持久的缓解效果。然而对许多其他患者，这种疗法却毫无效果。最近的研究为这一现象提供了可能的解释。
罗格斯大学发表在《细胞报告》上的一项研究可能最终确定了导致CAR T细胞疗法失败的因素之一：用于构建治疗的患者细胞毒性T淋巴细胞，即CD8⁺ T细胞，初始质量较差。
罗格斯大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院助理教授、该研究高级作者Ricardo Iván Martínez-Zamudio表示："他们的许多T细胞处于一种称为衰老的缺陷状态，这意味着它们无法在实验室中增殖，无法有效迁移到组织中，也无法很好地发挥杀伤作用。"
该研究聚焦于CD8⁺ T细胞——免疫系统对抗癌细胞和病毒感染细胞的前线杀手。随着人们年龄增长，越来越多的这类细胞进入衰老状态，研究人员将其描述为一种永久性"退休"。这些细胞停止分裂但拒绝死亡，反而释放低水平的炎症分子，导致慢性炎症。在年轻成年人中，约20%至30%的循环CD8⁺ T细胞处于衰老状态。而在55岁及以上人群中，这一比例可达55%至80%。
这对依赖强大细胞增殖能力的CAR T制造过程至关重要。当研究人员在标准CAR T培养条件下培养高衰老负担供体的CD8⁺ T细胞时，这些细胞的扩增明显少于低衰老水平供体的细胞。
研究人员随后利用衰老细胞的基因特征，分析了已发表的淋巴瘤患者接受CAR T细胞疗法的临床数据。那些起始T细胞和最终产品携带强烈衰老特征的患者，治疗失败的可能性显著更高。而那些具有更年轻特征的患者，对治疗的反应则显著更好。
该分析是回顾性的，需要在前瞻性临床研究中得到确认。
为了了解控制向衰老转变的因素，研究人员从年轻和年长的供体获取血液，分离CD8⁺ T细胞，并使用在衰老细胞中发绿光的荧光染料进行分选。然后，他们绘制了两组细胞的基因表达和染色质图谱。（染色质是细胞内DNA的物理包装；其结构决定哪些基因可以被打开或关闭。）
主要发现是，衰老本身（而非实际年龄）是分子差异的主要驱动因素。在年轻和年长供体中，控制衰老程序的蛋白质（称为转录因子，作为开关激活或沉默特定基因）几乎相同。因此，免疫细胞衰老的机制似乎在成年早期就已构建到T细胞中，只是随着时间推移被激活。
Martínez-Zamudio表示："衰老程序本质上是预先编码的。这并不是说老年人发展出某种新的功能障碍程序。这种能力从一开始就存在。"Martínez-Zamudio是罗格斯癌症研究所基因组不稳定性和癌症遗传学项目癌症药理学项目的成员，该研究所是该州唯一的美国国家癌症研究所指定的综合癌症中心，与RWJBarnabas Health合作。
研究人员确定了网络中三个关键控制点的转录因子。当他们使用化学抑制剂和基因工具降低这些蛋白质的水平时，他们能够部分降低衰老T细胞的炎症基因表达。降低其中一个转录因子的部分恢复了与正常T细胞激活相关的基因表达模式，尽管细胞分裂的实际恢复程度有限。
研究团队成员希望很快能确定在CAR T细胞制造前进行衰老分析是否能预测哪些患者会对治疗有反应，这将通过与罗格斯癌症研究所的计划合作来实现。
更广泛地说，Martínez-Zamudio表示，这项工作与衰老生物学中的一个基本问题相关。衰老的免疫细胞不仅是癌症治疗的隐患。它们的积累导致了随年龄增长的免疫功能下降，以及与心血管疾病到自身免疫性疾病等多种疾病相关的慢性低度炎症。
研究人员发现，他们的衰老特征在活动性狼疮患者中也富集，这表明该程序可能与肿瘤学以外的领域相关。
出版详情
Paolo S. Turano等，《衰老人类中调节CD8⁺ T细胞衰老的独立于年龄且可靶向的转录因子网络》，《细胞报告》(2026)。DOI: 10.1016/j.celrep.2025.116795
期刊信息：《细胞报告》
关键医学概念
CAR T细胞疗法、细胞衰老、CD8阳性T淋巴细胞、淋巴瘤、系统性红斑狼疮
临床类别
肿瘤学、过敏和免疫学
提供方：罗格斯大学
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