研究人员发现，最近被认定为阿尔茨海默病生物标志物的基因PHGDH实际上是导致该病的原因，这是由于其此前未知的次级功能。
加州大学圣地亚哥分校的研究人员利用人工智能帮助解开了阿尔茨海默病的谜团，并发现了一种潜在的治疗方法，可以阻止该基因的“兼职”作用。
当研究人员在两种阿尔茨海默病小鼠模型中测试NCT-503时，他们发现它显著减缓了阿尔茨海默病的进展。这项研究结果于4月23日发表在《细胞》杂志上。
大约每九名65岁及以上的老年人中就有一人患有阿尔茨海默病，这是痴呆症最常见的原因。虽然某些特定基因的突变可以导致阿尔茨海默病，但这种联系仅占所有阿尔茨海默病患者的一小部分。
绝大多数患者没有已知致病基因的突变；相反，他们患有“自发性”阿尔茨海默病，其原因尚不清楚。
发现这些原因最终可以改善医疗护理。
“不幸的是，目前阿尔茨海默病的治疗选择非常有限，且治疗效果并不理想。”该研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校雅各布工程学院Shu Chien-Gene Lay生物工程系教授钟声（Sheng Zhong）说。
因此，钟声和他的团队对磷酸甘油脱氢酶（PHGDH）进行了更深入的研究，他们之前发现PHGDH可能是早期检测阿尔茨海默病的潜在血液生物标志物。
在后续研究中，他们后来发现PHGDH基因的表达水平与阿尔茨海默病的大脑变化直接相关；换句话说，PHGDH基因产生的蛋白质和RNA越多，疾病就越严重。
钟声表示，这一相关性已在多个不同医疗中心的队列中得到验证。
受到这一可重复相关性的启发，研究团队决定在这项最新研究中调查是否存在因果效应。
利用小鼠和人脑类器官，研究人员发现改变PHGDH的表达量会对阿尔茨海默病产生相应的影响：低表达水平对应较少的疾病进展，而增加表达水平则导致更多疾病进展。
因此，研究人员确定PHGDH确实是自发性阿尔茨海默病的致病基因。
为进一步支持这一发现，研究人员借助人工智能确定PHGDH发挥了一种此前未被发现的作用：它触发了一条途径，扰乱了大脑细胞如何开启和关闭基因的过程。这种干扰可能导致问题，如阿尔茨海默病的发展。
兼职作用
PHGDH产生一种关键酶，用于生产丝氨酸，这是一种必需氨基酸和神经递质。由于PHGDH的酶活性是其唯一已知的作用，研究人员假设其代谢功能必须与阿尔茨海默病的结果有关。然而，所有旨在证明这一点的实验都失败了。
“当时，我们的研究遇到了瓶颈，我们不知道是什么机制。”钟声说。
但他的实验室中的另一个不关注PHGDH的阿尔茨海默病项目改变了这一切。一年前，那个项目揭示了阿尔茨海默病的一个特征：大脑中细胞控制哪些基因开启和关闭以执行其特定角色的过程中存在广泛的失衡。
研究人员好奇PHGDH是否在这个过程中有一个未知的调节作用，并求助于现代人工智能的帮助。
借助人工智能，他们能够可视化PHGDH蛋白的三维结构。在该结构中，他们发现该蛋白具有一个子结构，与一类已知转录因子中的已知DNA结合域非常相似。这种相似性仅在于结构，而不是蛋白质序列。
钟声说：“确实需要现代人工智能来非常精确地构建三维结构，才能做出这一发现。”
在发现子结构后，研究团队随后证明，该蛋白可以通过这个子结构激活两个关键目标基因。这打破了微妙的平衡，导致多种问题，最终引发阿尔茨海莫病的早期阶段。
换句话说，PHGDH具有一种与其酶活性无关的先前未知的作用，通过一条新途径导致自发性阿尔茨海默病。
这与研究团队之前的发现相吻合：阿尔茨海默病患者的脑中PHGDH基因产生的蛋白质比对照组多，这些增加的蛋白质在脑中触发了失衡。
虽然每个人都有PHGDH基因，但差异在于该基因的表达水平，即由它产生的蛋白质数量。
治疗选项
现在，研究人员已经发现了这一机制，他们希望找出如何干预并可能识别出一种治疗候选药物，从而有助于靶向该疾病。
虽然许多当前的治疗方法集中在治疗大脑中粘性蛋白β-淀粉样蛋白的异常积聚，但一些研究表明，治疗这些斑块可能无效：基本上，在积累到那个阶段时，治疗已经太晚了。
但本研究发现的关键途径是在上游，因此防止这一途径可以减少β-淀粉样蛋白斑块的形成。
鉴于PHGDH是一种非常重要的酶，过去有研究针对其可能的抑制剂。一种名为NCT-503的小分子引起了研究人员的注意，因为它在抑制PHGDH的酶活性（丝氨酸的生产）方面不太有效，而这正是他们不想改变的。NCT-503还能够穿透血脑屏障，这是一个理想的特性。
他们再次求助于人工智能进行三维可视化和建模。他们发现NCT-503可以通过一个结合口袋访问PHGDH的DNA结合子结构。经过进一步测试，他们看到NCT-503确实抑制了PHGDH的调节作用。
当研究人员在两种阿尔茨海默病小鼠模型中测试NCT-503时，他们发现它显著减缓了阿尔茨海默病的进展。接受治疗的小鼠在记忆和焦虑测试中表现出显著改善。
选择这些测试是因为阿尔茨海默病患者会出现认知衰退和焦虑增加。
研究人员承认他们的研究存在局限性。其中之一是没有完美的自发性阿尔茨海默病动物模型。他们只能在现有的小鼠模型中测试NCT-503，这些模型携带已知致病基因的突变。
尽管如此，钟声表示结果还是很有希望的。
“现在有一种具有疗效的治疗候选药物，有可能进一步开发成临床试验。”钟声说。“可能存在全新的小分子类别，可以潜在地开发成未来的治疗药物。”
小分子的一个优势是它们甚至可以口服给药，他补充道，不像当前的治疗方法需要输注。
下一步将是优化化合物并对其进行FDA IND启用研究。
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