2018年专利保护过期的10款重磅药物

每年数十种品牌药的专利保护会过期，为更廉价的仿制药铺平了上市道路。随着仿制药的迅猛发展，各大药企为了避免专利过期后市场份额受到剧烈冲击，也想出了一系列的办法。因此，专利过期后仿制药并不一定能立刻上市。

目前，新药研发针对一个药物会申报多项专利，比如首先申报物质专利，到一定时间后申报剂型专利、适应症专利、处方专利、工艺专利，通过这些手段来延长专利保护期。还有的在专利有效期到时，授权仿药参与竞争，辉瑞之前就用过这招，此外，所谓的品牌仿药和确保也是阻止仿制药上市的手段之一。

本文总结了2018年受到业界密切关注的专利保护即将过期的10款药物。

利妥昔单抗

公司：罗氏

2017年美国销售额：44.1亿美元

预期竞争时间：2018年年中至年底

Rituxan，中文名美罗华，是罗氏的拳头产品，2017年的销售额为75亿美金。Rituxan的美国专利是1998年授权的，2015年到期；欧洲的专利是2013年到期。印度已经有几个仿制药出来了，欧洲也批准了一个——biosimilar。统计全球有约24家公司在做Rituxan的biosimilar，印度有四家公司Torrent、Zenotech、Intas、Hetero的产品已经上市销售，Sandoz、Celltrion的也已经获批，中国的喜康JHL、复宏汉霖Henlius在临床阶段。

Neulasta

公司：安进

2017年美国销售额：39.3亿美元

预期竞争时间：2018年年中

G-CSF是肿瘤化疗患者升白的金标准，获得NCCN等三大指南推荐，Amgen作为Neupogen和Neulasta的生产厂家，年报显示收入约60亿美金，其中Neulasta作为长效版G-CSF占80%份额。Neulasta专利到期将留出50亿美金的市场空间，采用351（a）途径的厂家较351（k）抢占先机。

NeulastaUS专利在2015年到期， Sandoz和Teva分别以351（k）和351（a）途径申报，从现在的情况来看，Neulasta作为PEG修饰的复杂化合物通过351（k）途径比较困难，Sandoz在欧美两个市场的申请都遇到了阻碍。而采取351（a）途径，也就是全面I-III期研发的生物创新药反而受益，考虑到Teva已经撤出美国升白药市场，Teva后续的两个产品有望成为Neulasta领域的第一批（首个或者次个）竞争者。

Lyrica

公司：辉瑞

2017年美国销售额：34.6亿美元

专利到期时间：2018年12月30日

Lyrica是全球最畅销的镇痛药，已上市剂型包括胶囊和口服溶液，每日服用2-3次。

2014年2月6日，辉瑞宣布赢得了联邦上诉法院的支持，仿制药厂商Actavis、Lupin、Teva如上市普瑞巴林仿制药将侵犯辉瑞的专利权。虽然该药物的专利期限临近，不过辉瑞最近推出的Lyrica缓释剂型赢得了FDA批准，有望继续吸引一些患者购买。 Lyrica CR被批准用于治疗由带状疱疹或糖尿病周围神经病引起的疼痛。 与每天给药2至3次的原始制剂相比，它是每日一次的片剂。Lyrica即将到来的专利损失与另一传奇药物辉瑞在12月份受到普通攻击时紧密相关。分析师预计，该药物和礼来的他达拉非会因为廉价仿制药抢占份额而迅速失去销售业绩。

Advair

公司：葛兰素史克

2017年美国销售额：22.3亿美元

预期竞争时间：2018年中至年底

2010年1月，GSK首席执行官AndrewWitty就曾大胆预言，公司最畅销的哮喘和慢性阻塞性肺疾病治疗药物Advair（沙美特罗）在专利保护到期后，将不会遭遇仿制药的竞争。Hikma制药、Sandoz、迈兰是前三家申请仿制该药物的公司。 2017年，迈兰旗下Advair仿制药的上市申请遭FDA拒绝，Advair的首个仿制药上市遇阻。2018年3月美国监管机构宣布维持原先的决定，拒绝Hikma和Vectura旗下仿制药VR315的申请。

Xolair

公司：罗氏/诺华

2017年美国销售额：18.3亿美元

专利到期时间：2018年

Xolair是一种单克隆抗体药物，通用名为omalizumab，靶向于免疫球蛋白E（IgE），该药可能通过减少IgE和细胞激活机制的下游效应来抑制组胺诱导的皮肤反应。该药由诺华和罗氏旗下基因泰克联合开发，2003年被批准用于治疗不能被可吸入的皮质类药物所控制的中度到重度的大于12岁的哮喘患者。2015年销售额20亿美元，2017年专利到期前将到达销售峰值，随着专利到期，销售额将下滑，预测2020年销售额19亿美元。Glenmark和Sorrento正在研发其仿制药，不过都在试验阶段，尚未提交上市申请。

Epogen/ Procrit

公司：安进和强生

2017年美国销售额：17.7亿美元

预期竞争时间：未知

安进的这两个全球商业化最为成功的生物技术药物EPO（商品名EPOGEN）和G-CSF（商品名NEUPOGEN），不仅造福了无数血液透析患者和癌症化疗患者，也为公司带来了巨额利润。 2017年， FDA对辉瑞旗下的Epogen仿制药做出了否决，这也是该仿制药物第二次被 FDA 拒绝，最终被拒的原因是该生物仿制药的生物制品许可申请采用了与 Hospira 相同的生产基地，这也是辉瑞Copaxone 长效仿制药被拒绝的原因。而由诺华山德士与 Momenta 合作开发的 Copaxone 仿制药 Glatopa 已在美国生产，现已获得 FDA 批准。

RESTASIS

公司：艾尔建

2017年美国销售额：14.1亿美元

预期竞争时间：2018年4月至7月

目前，Restasis的药物标签描述称，该药能增加眼睛产生泪液，即该药实际上被定位为一种人工泪液的替代品。Restasis在2015年的销售额约为13亿美元，是继该公司除皱产品保妥适（Botox）之后的第二大产品。艾尔建于去年9月宣布，为获得干眼病药物Restasis的专利权，将Restasis的相关专利转让给印第安人圣雷吉斯莫霍克部落，并支付该部落数百万美元，作为独占许可方来继续行使几乎所有的权利。目的是想利用美国宪法里赋予印第安人部落的“主权豁免权”来避免专利被无效掉，特别是可以避免在专利局遇到“IPR”（双方重审）无效程序的挑战。今年2月， Mylan宣布美国专利审判和上诉委员会否决了美国纽约印第安土著部落动议，驳回了与Restasis 有关的六项专利诉讼请求。

Cialis

公司：礼来

2017年美国销售额：13.59亿美元

专利到期时间：2018年9月27日

Cialis于2003年获FDA批准用于勃起功能障碍，2011年获FDA批准用于良性前列腺增生。Cialis自上市后销售额一直在稳步攀升，已经成为礼来销售额第2位的药品，2016年在美国市场实现了15亿美元的销售收入。2017年7月12日，礼来宣布在美国维吉尼亚州东区法院与仿制药厂商就专利诉讼达成和解，Cialis的单位剂量专利将提前至2018年9月27日到期。

另一款治疗ED的药物——拜耳的Levitra/Staxyn，在上市后并没有对西地那非、他达拉非构成太大威胁，但其专利也将在2018年10月31日到期，在大量仿制药即将涌入市场的情况下，市场份额岌岌可危。

分析师预测，2022年Cialis在美国的销售额将下滑至5500万美元，与2016年14.5亿美元的销售额相比，下滑幅度将达96%。

Sensipar

公司：安进

2017年美国销售额：13.47亿美元

专利到期时间：2018年3月8日

该药的主要专利于3月8日到期，但安进为其申请了有效期至2026年的制剂专利，以试图捍卫其销量。印度仿制药厂Aurobindo和Cipla日前已获得了仿制药批准。不过安进推出了接班药物——Parsabiv，是过去12年来治疗继发性甲旁亢（sHPT）的首个新药，同时也是唯一一个在患者每次透析结束时每周三次静脉注射给药的拟钙剂。不仅在临床试验中表现出强大的疗效，还能将药物注射交付于医护人员手中，从而提高依从性，填补该领域存在的未满足的医疗需求。

Zytiga

公司：强生

2017年美国销售额：12.28亿美元

预计竞争时间：2018年10月

2018 年 3 月，监管机构已开始审核安斯泰来和辉瑞的Xtandi 用于非转移性去势抵抗性前列腺癌治疗。作为强生Zytiga长期以来的竞争对手，目前 Xtandi 只适用于已经扩散并且不再对激素治疗产生反应的晚期 CRPC 男性。因此，如果获得批准，新的适应证将扩大 Xtandi 的治疗区间。

辉瑞和安斯泰来试图利用新适应证带来的患者群体来加强竞争力，但强生的新药 Erleada已经在美国获得批准用于治疗 nmCRPC，并于上个月向欧洲提交了批准申请。尽管该药物在美国面临近期威胁，但由于Zytiga的销售一半以上来自美国以外，因此该药物未来获得的损失远超于此。瑞士信贷预计Zytiga今年全球收入将维持在24亿美元，但到2026年大幅下滑至4600万美元。