Science子刊：利用CRISPR/Cas9有望治疗渐冻人症

肌萎缩性脊髓侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis， ALS），又称路格里克氏病（Lou Gehrig’s disease），或者渐冻人症，是一种致命性的神经退行性疾病。ALS影响了大约2万名美国人，其特征在于脑干和脊髓中运动神经元的过早死亡。这种疾病引起渐进性肌肉恶化并最终导致瘫痪和死亡。还没有可用的治疗方法来延缓肌肉萎缩，目前已被批准的药物最多能够延长存活几个月的时间。

根据一项新的研究，CRISPR-Cas9基因编辑能够延长ALS小鼠模型的存活。相关研究结果发表在2017年12月20日的Science Advances期刊上，论文标题为“In vivo genome editing improves motor function and extends survival in a mouse model of ALS”。

美国加州大学伯克利分校化学与生物分子工程教授David Schaffer在一篇新闻稿中说，“这种治疗并不能够让ALS小鼠恢复正常，迄今为止还没有治愈这种疾病的方法。但是基于这项概念验证研究，CRISPR-Cas9可能是一种治疗ALS的新方法。”

Schaffer和他的同事猜测ALS可能通过基因组编辑来加以治疗，这是因为这种疾病的某些形式（约20%的遗传性ALS病例，占全部ALS病例的2%）是由编码超氧化物歧化酶1（SOD1）的基因发生显性突变引起的。SOD1是一种有助保护细胞免受毒性自由基攻击的酶。

这些研究人员以ALS小鼠模型中为研究对象，利用一种病毒载体将一种能够穿过脊髓进入受影响的运动神经元细胞核的病毒载体，将一种旨在切割SOD1基因的Cas9蛋白的编码基因运送到这些小鼠中。

相比于未接受治疗的小鼠，这些接受过治疗的小鼠经历着总体的症状改善---疾病发作延迟37%和存活期增加了25%。它们比未接受治疗的小鼠（具有大约四个月的寿命）多存活大约一个月的时间。

美国斯克里普斯研究所遗传学家Eric Topol（未参与这项研究）说，这种治疗方法仅适用用于一种非常罕见的ALS形式，还需开展更多的研究来确定它的有效性。不过，他补充道，“这些结果因具有积极的神经迹象和延缓疾病发作而让人备受鼓舞。”

Schaffer的当前目标是设计一种经过高度修饰的腺相关病毒（AAV），它不仅靶向运动神经元，而且也靶向似乎伤害它们的其他细胞。他说，“我倾向于保持谨慎态度，但是就这种病例而言，我非常乐观地认为如果我们能够清除不仅这些运动神经元而且星形胶质细胞和发挥支持作用的神经胶质细胞中的SOD1，那么我认为我们将会看到非常长的寿命延长。”

经过修饰的AAV已被用作治疗其他疾病的基因疗法的运送载体，这些疾病包括一种罕见的遗传性失明、杜兴氏肌营养不良症和亨廷顿舞蹈病。

Topol说，“将近期针对亨廷顿舞蹈病患者的基因疗法取得的初步的有希望的结果归纳在一起，我们看到为治疗一些最为严重的神经系统疾病打开新的大门。”