揭示免疫检查点抑制剂攻击癌症机制

在一项新的研究中，来自美国德州大学MD安德森癌症中心等研究机构的研究人员报道，阻断T细胞表面上的两个不同检查点的癌症免疫疗法通过增殖浸润到肿瘤中的不同类型的T细胞，对癌症发动免疫攻击。相关研究结果于2017年8月10日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Distinct Cellular Mechanisms Underlie Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Checkpoint Blockade”。论文通信作者为德州大学MD安德森癌症中心免疫学系主任Jim Allison教授和Allison实验室博士后研究员Spencer Wei博士。

这些研究人员分析了来自接受抗CTLA-4或抗PD-1检查点抑制剂治疗的小鼠肿瘤模型和人黑色素瘤的浸润性T细胞。利用质谱流式细胞技术（mass cytometry），他们分析了33种细胞表面标志物和11种细胞内标志物来描述这些浸润性T细胞。

Allison说，揭示每种免疫检查点抑制剂的作用机制为更加准确地理解如何单独地使用这些抑制剂药物和将这些药物与其他的疗法组合使用打开大门。

当分析浸润性T细胞时，Wei和同事们发现：（1）抗CTLA-4检查点抑制剂导致ICOS（一种免疫刺激蛋白）阳性的CD4效应T细胞发生增殖，而且这些细胞与小鼠中存在的更小肿瘤强烈地相关联；（2）抗PD-1检查点抑制剂和抗CTLA-4检查点抑制剂极大地导致CD8 T细胞（T细胞家族中最为强大的杀伤性细胞）发生增殖，而且它们与小鼠中存在的更小肿瘤强烈地相关联；（3）这些PD-1阳性CD8 T细胞具有一种精疲力竭类似的表型（exhausted-likephenotype），而且它们具有缺乏活性的标志物（包括其他的免疫检查点），不过不一定是没有活性的，可能仍然具有显著的功能性。

Allison说，“抗PD-1检查点抑制剂（即PD-1抗体）增强这些细胞的活性，但是它们依然保持它们的精疲力竭表型，这提示着当撤回PD-1抗体时，它们将处于缺乏活性的状态。”这表明需要长期地给予这种药物，而当前的抗PD-1检查点抑制剂治疗方案提供一到两年的治疗。

这些研究人员在一种已知具有高度免疫原性的对免疫疗法比较敏感的小鼠黑色素瘤模型和一种具有较差免疫原性的（相比于黑色素瘤更加类似于前列腺癌的）小鼠模型中开展这些实验。

这两种药物通过让这两种肿瘤类型中的相同的浸润性T细胞发生增殖而发挥作用，因此它们的作用机制似乎与肿瘤特征无关，但是肿瘤特征可能影响治疗反应强度。

随后对外科手术切除的人黑色素瘤开展的分析表明抗CTLA-4检查点抑制剂和抗PD-1检查点抑制剂都会扩大T细胞群体，这类似于在这两种小鼠中发现的结果。

这些研究人员注意到，还需在更大的研究中验证和更加深入地理解这些发现。

Allison发明了作为一种癌症疗法的免疫检查点抑制剂，而且他的研究导致开发出易普利姆玛（ipilimumab，商品名Yervoy）和一种通过增强免疫系统抵抗肿瘤的方法。通过阻断CTLA-4，即一种位于T细胞表面上的关闭免疫反应的蛋白，易普利姆玛激活适应性免疫系统来攻击癌症。

随后，其他的研究人员已开发出阻断PD-1或者它的一种主要的活化配体PD-L1的检查点抑制剂。PD-1是T细胞表面上的一种不同的抑制免疫反应的蛋白。PD-L1可在肿瘤和正常细胞表面上发现到。