细胞技术揭开肝病治疗崭新一页

　　明确病因 对症治疗

　　感染乙肝的原因

　　每个人都有感染乙肝病毒的机会，为何有些人不会患病?这是由于人体自身的免疫系统发挥着巨大的作用。研究表明，乙肝之所以久治不愈，是因为患者免疫水平低下，多种免疫细胞的数量减少且有功能缺陷，病毒侵犯肝脏细胞，并在肝细胞内复制繁殖，造成肝脏炎症的同时引起肝脏的慢性纤维化，最终发展成为肝硬化和肝癌，称为免疫耐受。

　　乙肝的治疗现状

　　目前，慢性乙型肝炎的治疗主要采用口服抗病毒药物、干扰素免疫激活、细胞治疗等三种方法。其中口服抗病毒药物是最普遍的治疗方法，但这种方法只能抑制病毒而不能杀灭病毒，需要长期服用，这样还可能导致病毒基因(YMDD，YIDD)变异而产生耐药性;干扰素主要是通过增强机体免疫起作用，如果乙肝患者自身免疫功能有缺陷，则对干扰素无应答，而且干扰素副作用大，很多患者不能耐受。临床大部分患者不能长期坚持治疗主要因为产生耐药和免疫受损，而细胞治疗技术能够有效解决这两项难题。

　　治疗乙肝的新途径

　　乙肝病毒感染后，免疫细胞数量不足和功能缺失是导致不能及时清除病毒、病情持续发展的根本原因。细胞治疗是近些年发展起来的新的治疗途径。该疗法通过增加自体免疫细胞数量、增进免疫细胞杀伤活性，从而达到清除病毒、阻止病情发展的目的。该院的科研人员在其他科研单位相关临床成果基础上，开始进行细胞因子诱导的杀伤细胞(简称CIK)技术治疗病毒性疾病的科学研究，研究对象之一为慢性乙型病毒性肝炎，经长时间的努力，取得了突破性进展，使该高尖端技术成为慢性乙型肝炎的治疗方法之一。

　　全面检测的必要性

　　传统的检测是化验乙肝五项(即乙肝血清标志物)，该检测方法仅能判断是否感染了乙肝和传染性大小(以e抗原阳性为标志)。乙肝病毒基因不同区域的变异都与诊治有密切关系：P区基因变异主要见于长期服用核苷类似物的患者，对抗病毒药物治疗不敏感;X区基因发生变异，患者易向慢性肝炎、暴发性肝炎、肝硬化方向发展，与肝癌发生有关;S基因变异株可引起免疫逃避，造成HBsAg假阴性。而结合高通量HBV基因突变检测体系可对患者病情作出准确判断，从而确立正确的治疗方案。

　　全新技术 全新理念

　　开展体细胞治疗技术的基础条件

　　细胞治疗是生物治疗的重要组成部分，属于过继性免疫治疗，目前主要用于肿瘤和病毒相关性疾病的治疗，具有杀伤肿瘤细胞、清除病毒、调控机体细胞免疫和体液免疫的作用，是目前最新的免疫治疗方法。该疗法已被国内外众多医疗机构应用于治疗实体肿瘤、白血病、艾滋病等方面，但应用于慢性乙肝的治疗还不多见，因为开展此项技术需要强大的技术和设备支持。455医院的细胞治疗中心由常规及生化检查室、基因检测室、细胞治疗中心和实验室四部分组成。中心拥有超过300平方米的用于生物治疗的细胞培养层流净化间，内设生物安全柜和超净工作台、二氧化碳培养箱、零下86℃超低温冰箱，洁净指标均达到了验收标准。此外，中心还拥有血细胞分离采集仪、流式细胞仪、Victor2偏振光检测仪、生物芯片阅读仪、全自动化学发光分析仪、程序降温仪、全自动血细胞分析仪、高速冷冻离心机、全自动生化分析仪、彩超等进行生物技术诊断与治疗的专科设备，总值近二千万元。经过一系列的发展，该中心开展的细胞治疗特色日趋显著，已逐渐形成了以基因检测、免疫检验、生物治疗等多项特色技术为手段的综合、系统的诊疗体系。

　　体细胞技术治疗慢性乙肝的机理

　　该疗法简单来说，就是用自己的细胞治自己的病。该技术不用药物，也无需手术，它是通过高科技的细胞采集设备，将患者血液中可分化的免疫细胞提取一些，再将这些细胞在细胞室中诱导和培养，使其发育为健康、成熟、有相应免疫功能的细胞，恢复其对乙肝病毒的杀伤能力，然后令细胞成百倍地增殖，最后将这些细胞回输到患者体内，杀灭血液中及肝细胞内的病毒。

　　应用体细胞技术治疗乙肝的流程

　　该中心经过多年研究，制订出了治疗前检查、单采、细胞培养、回输治疗、治疗过程中的检查、疗效评估等一系列体细胞治疗乙肝的流程。由于该疗法并非适于每一位乙肝患者，所以该中心在治疗前将根据患者的适应症和自身条件进行严格的筛选，以保证治疗的有效率，然后对适合该疗法的患者应用高通量HBV基因突变检测体系，了解病毒，发现突变基因，以分析疾病的个体差异、病情进展趋势和药物敏感性以及耐药性，制订个性化的治疗方案。

　　应用体细胞技术治疗乙肝的特点

　　1.靶向性：专攻乙肝病毒，对正常肝细胞及其他机体组织无任何影响。靶向性CIK治疗慢性乙肝技术，是在体外将单核细胞用多种细胞因子诱导和扩增为CIK细胞，再加入乙肝病毒特异性抗原，使这些杀伤细胞增殖并识别乙肝病毒的信息，然后将其回输体内以达到特异性杀伤乙肝病毒的效果。利用体外培养的靶向性CIK细胞可以有效补偿慢性乙肝患者体内由于免疫耐受而出现的特异性杀伤细胞不足的情况，从而达到治疗乙肝的目的。

　　2.长久性：培养成熟的细胞回输体内后能存活几年到十几年，为防止复发或再感染提供了长期保护，并能阻止肝纤维化、早期肝硬化的进程。

　　3.安全性：由于治疗过程是应用全自动血细胞分离机以及一次性耗材采集病人外周血单个核细胞，然后在无菌条件下(1000级洁净层流实验室，百级生物安全柜)，对采集的单个核细胞加入多种细胞因子培养，使病人的免疫细胞数大量扩增，且活性增强，诱导其成为具有强力杀灭病毒作用的抗病毒免疫细胞，然后通过静脉回输到病人体内，达到特异性杀灭病毒和增强病人整体免疫机能的目的。该疗法属于自体免疫细胞的回输治疗，不会产生排斥反应，没有任何副作用，安全性良好。

　　4.高效性：经过二至三个疗程的治疗，患者DNA载量、肝功能、肝纤维化、两对半转归迅速。

　　5.主动性：细胞实验室培养成熟有杀伤力的免疫细胞负载患者的表面抗原肽信息，故回输体后能在体内主动搜索攻击乙肝病毒，摧毁ccc-DNA。

　　6.彻底性：利用患者自身免疫细胞治疗自身肝病，真正实现量体裁衣、量身定做的个性治疗。随着疗程巩固，能够全面清除病毒，还你健康。

　　体细胞治疗乙肝的临床效果

　　经CIK细胞回输治疗后，大部分患者自觉症状明显改善，生活质量提高。研究发现，经该疗法治疗后，外周血中免疫活性细胞的比例明显提高，不仅可以直接杀灭游离的病毒，而且可以提高机体整体的免疫功能，达到有效抗病毒的目的;CIK细胞回输后患者外周血中的树突状细胞比例显著升高，可通过分泌细胞因子和递呈抗原诱导针对乙肝病毒的特异性杀伤细胞，以维持CIK效应细胞的活性，提高CIK细胞的细胞毒作用，并达到有效杀伤病毒感染细胞的目的。同时，自体免疫细胞的回输大大降低了应用免疫增强药物的毒副反应，增强了其抗病毒效应并能够改善机体的免疫功能失调状况，且不加重肝脏损伤，对肝功有较好的改善、恢复作用。临床实践表明：以CIK技术方法为主的乙肝综合治疗，可以达到2005年底我国颁布的《慢性乙型肝炎防治指南》中提出的慢性乙肝治疗的总体目标。

                                       上海解放军455医院细胞治疗中心主任 孙麟               

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　　肝病患者可以用自己的血救“自己”了

　　突破治肝瓶颈 彰显高科优势

　　上海解放军455医院细胞治疗中心 孙麟主任

　　细胞治肝成效显著

　　日前获悉：一种不用药物、不用手术的全新肝病治疗方法——体细胞技术，在上海455医院临床开展后，成效显著，引起医务界和广大患者的极大关注和轰动，由此也标志着我国肝病治疗进入全新时代。从累计近4000名患者临床效果来看，其实际的疗效已经超过了研究者们的预期。

　　随着体细胞技术在上海455医院临床成功开展，越来越多的人们将见证到该技术带给肝病患者的真实福音。

　　肝病病毒太“顽固”

　　肝病可谓是当今世界最为顽固的诸种疾病之一。据世界卫生组织统计，全球约3.5亿人携带肝病病毒，每年有近100万人死于肝病及相关并发症，我国则是肝病高发区。

　　据悉，肝病病毒不仅存在于人体肝脏、血液中，在胆囊、肾单核细胞里也有存在，再加上肝病病毒的cccDNA复制模板存在于肝脏细胞核里，传统的药物治疗法经常对肝病束手无策。肝病病毒发生变异后一旦产生免疫耐受，药物也无能为力。我国存在ABCDEF等多种病毒基因型，药物治肝往往是“千人一方，万人一药”，一种药物也很难对症下药。于是，药物治疗肝病出现瓶颈问题。

　　打破常规用自己的血细胞治自己的病

　　“如何用自己的细胞治疗自己的病?”就读者普遍关心的这个问题，455医院细胞治疗中心的教授们用军事化语言形象地称之为“导弹疗法”，即将患者自身的免疫细胞，培养成一支具有靶向性杀伤能力的细胞军队，使之对患者体内的肝病病毒进行高效彻底的歼灭。其具体过程就是：首先从患者体内采集出适量的血液，再把这些血液在实验室里分离出单核细胞，加入诱导因子，并用特殊方法诱导、分化、激活、扩增，使其成为一种功能完全正常、携带有肝病病毒抗原信息的细胞。再将这种细胞大量增殖后重新输入人体，将抗原信息传递给人体内的免疫细胞，这些带有抗原的免疫细胞会在人体内主动攻击肝病病毒，一直到病毒被完全清除为止。

　　由于治疗中回输的细胞是患者自身细胞，因此不会产生排斥反应，非常安全。这些免疫细胞可以在患者体内长期存活，疾病一经治愈便不易复发。

　　这种用自己的细胞治疗自身疾病的方法，突破了目前中西药物难从根本上祛除肝病病毒的局限，能够打破免疫耐受，有效杀灭变异病毒，剥离整合性病毒，摧毁cccDNA在治疗过程中不使用药物、无需手术，无需住院，无任何毒副作用。

　　据了解，患者接受治疗前须作四个区的基因突变检测，从而准确检测出肝病病毒各个点位变异的真实情况，预测疾病发展、转归和康复;而“组合式生物芯片”的应用，可以通过眼睛直观地观测到治疗过程中患者的康复状态，使治疗效果一目了然。这项技术已获得“中国发明专利奖”金奖和尤利卡国际金奖。

　　细胞治肝技术的魅力

　　细胞技术就是在药物治疗肝病出现瓶颈问题时诞生的一种高科技生物技术。

　　“细胞疗法”在治疗中不使用任何药物，它是从人体内采集出单核细胞，进行体外特殊培养，使其发育成树突细胞并大量扩增后，成为专门攻击杀伤肝病病毒的免疫杀伤细胞。体细胞技术的权威专家们说，这种特殊的细胞能精确“瞄准”肝病病毒进行杀伤，却不会伤及正常肝细胞。患者只需在门诊分离出适量单核细胞，然后经过实验进行分离、培养、增殖等特殊培养，然后再回输人体。此时输入体内的免疫细胞已变成能够精确打击并能够全方位、高效能杀灭血液和肝细胞核中的肝病病毒。这些细胞可在患者体内长期成活，安全性较高。

　　一些著名专家指出，体细胞技术可以有针对性地解决不同病人千差万别的肝病病症，可谓推进了肝病治疗的新模式。据悉，众多患者成功接受了治疗并达到了预期的治疗效果。

　　据了解，该治疗方法不需要住院，也不采用药物方法，在严格的检测筛选后，符合体细胞治疗标准的患者，就可以提取单个核细胞(需1-2个小时)，对人体无影响，之后患者即可离开。10天之后，培养成熟后的细胞再回输给患者(一个小时)，整个治疗过程不需要住院。

　　收治标准严格

　　治疗前需预约挂号

　　体细胞技术治疗肝病的效果虽然好，但有着严格的收治标准，对患者的年龄、体重以及肝功能和各种并发症有严格的要求，只有在收治标准范围内的患者才可以取得预期的疗效。因此，体细胞治疗首先判定患者是否适合体细胞治疗，只有符合标准才能接受治疗并取得理想的治疗效果。另外，体细胞诊疗室对环境净化有着特殊的要求，同时为确保每位患者的就诊质量，孙麟主任建议可先通过电话021-81815593咨询，判断自己是否符合体细胞治疗的收治标准，再预约时问前往。

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　　体细胞技术向肝病宣战　

　上海解放军455医院细胞治疗中心 孙麟主任

　　肝病病毒(HBV)这个沉默杀手的伤害力一点都不比那些臭名昭著的病毒弱。慢性肝病病毒感染是导致原发性肝癌(最难治疗的一种癌症，即使在美国，5年存活率仍不到10%)和肝硬化的最主要原因。没有适当的治疗或监控，1/4的慢性肝病患者会因这两种疾病而死亡。近年国内医疗机构开始采用的国际前沿技术——体细胞治肝技术，则为肝病患者打开了一扇通向健康的大门。

　　治疗肝病要从婴儿抓起

　　与人们通常所误解的不同，HBV的传播，主要通过母婴、血液和性生活三种途径。 控制好这三个环节上的交叉传染，就几乎扼住肝病的喉咙，而这场预防战争中最有力的武器，便是疫苗。

　　肝病疫苗注射时间越早，作用就越好。如果在出生的24小时内接种第一针肝病疫苗，即使母亲是肝病病毒携带者，也能成功实现母婴阻断。而随着时间流逝，预防会变得越来越困难。

　　医生的无奈和无奈的药物

　　从根本上讲， 肝病的种种症状以及病情由最初的炎症到后期的纤维化、癌变，罪魁祸首均为肝病病毒。然而，遗憾的是：迄今为止，没有一种药物可以将肝病病毒完全清除体外。临床医生在治疗过程中应用药物，实在是一种痛苦而无奈的选择……

　　干扰素收效率低，起效慢，不方便患者在家中持续用药。此外，还会导致流感样症状、抑郁、焦虑、自身免疫性疾病和肾脏损伤等不良反应。普通干扰素70元左右一支，隔天打一支，一个月下来就耗去1000多元。长效干扰素贵得更是惊人，一支的价格在1000～1400元之间，这样一个月下来也要5000多元.一般最少需要治疗一年以上.

　　拉米呋啶是一种核苷类药物，最早是作为治疗艾滋病的药物而被加拿大研发出来的。后来发现肝病患者服用三个月后，可以起到暂时抑制病毒复制的作用。然而，大量的临床实践证明：使用此类药物一年后，15%―20%的患者体内出现肝病病毒YMDD变异株，从而产生耐药性，两年后达到40%，四年后上升到惊人的67%。一旦耐药性产生，标志着必须换服其它抗病毒药物，也就是说：患者必须终生服药。导致的结果是，剂量不断增加，开支成倍递升。譬如，拉米呋啶的替代药品——恩替卡韦，没有产生变异时每月大约1200元，变异后每月2400元。如果服用五年，要花费14.4 万元，这对许许多多的家庭来说是一个可怕的天文数字。

　　另外一个突出的问题就是： 所有的核苷类药物都最忌讳中途停药，如果吃了一段时间抗病毒药后突然停药，会导致病毒异常复制反弹，带来更严重的肝损伤，有时甚至还不如不上抗病毒药。

　　自身细胞治好自身肝病

　　体细胞治肝技术是目前最具应用前景的生物诊疗技术，它不用药、不手术、时间短，用自己的细胞治疗自己的病，疗效是目前所有药物不可比拟的，一经治愈，不易反复，而且没有任何毒副作用。

　　一般老百姓认为，是HBV伤害了肝细胞而导致肝纤维化和肝硬化、肝癌，其实不然。说起来让人难以置信，肝病病毒感染本身并不会对肝脏细胞造成伤害。真正的罪魁祸首，是我们自己的免疫反应。为了清除藏匿在肝脏细胞中的病毒，我们的免疫系统采取了一种玉石俱焚的方法，在攻击病毒的同时也攻击正常的肝细胞。在急性感染时，这种攻击表现为肝功能迅速降低甚至出现肝衰竭，在慢性感染时，则表现为肝细胞的持续损伤和肝纤维化。而肝纤维化，是很多慢性肝病发展成肝硬化过程中所共有的症状，会影响肝病的预后。小三阳比大三阳患者更易发生肝纤维化/肝硬化.

　　因此，在肝病治疗的过程中，虽然抗病毒是非常重要的一件事，但阻断向肝纤维化发展，防止发生肝硬化和肝细胞癌显得更为重要。国际肝病学术权威提出：谁能阻止肝纤维化，谁就能治愈大多数肝病，就是治疗中最大的疗效，而当今世界上能阻断慢性肝炎发展成肝硬变及肝癌的药物几乎没有。

　　令人高兴的是，体细胞治肝技术在这方面表现出不凡的治疗效果。这种不用药物、不手术、无需住院的高科技肝病治疗方法，通过提取患者自身细胞，在体外增强其专杀肝病病毒的效力，然后再回输人体，有效杀灭肝病病毒，并阻止或逆转肝纤维化肝硬化进程。在上海解放军第455医院肝病诊疗中心接受治疗的患者，病历显示许多患者白球比提高，肝脏B超的检查结果明显改变，增粗增大的光点变细变小甚至消失，门静脉宽度和脾脏厚度恢复正常等等。

　　除此之外，研究发现，回输到人体内的DC细胞一方面以极强的战斗力抗击血液和肝细胞中的病毒;另一方面长效应的T记忆细胞会持续发挥作用，无论相隔几年，当它们再次遇到曾经接触的抗原时，仍能识别肝病病毒。这种继发的反应比第一次更为激烈，细胞增值的数量更多，形成的效应T细胞倍数更大，发挥的作用更有效。

　　这种体细胞治疗肝病的长期效力，从根本上可以阻断肝纤维化进程，切断肝病-肝纤维化-肝硬化-肝癌的链条，从本质上消除对肝病患者生命之危害，给众多肝病患者带来真正的健康和快乐。

                                        

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