摘要
背景
肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种进行性神经退行性疾病，影响大脑和脊髓中的神经细胞。全球发病率为每10万人1.9至6例，ALS在男性中略为常见，且多发于60岁以上人群。本综述简明更新了ALS管理的监管环境和治疗进展，重点关注最近获批的托法森(Tofersen)，这是首个专门针对SOD1基因突变相关ALS的基因治疗药物。
结果
本文强调了托法森作为美国FDA批准的孤儿药的独特作用，重点阐述了其作用机制、基因沉默效应及其对减少神经退行性变的影响。此外，本综述整合了正在进行的临床试验、药物警戒报告和病例研究数据，全面了解托法森的安全性、有效性和市场独占期。除此之外，本文还探讨了纳米治疗方法在ALS治疗中的新兴潜力，确定了关键研究空白和未来方向。
结论
通过整合监管更新、临床证据和创新治疗策略，本综述在ALS文献中做出了独特贡献，通过衔接当前治疗现实与潜在未来疗法，旨在为研究人员、临床医生和政策制定者提供信息，以优化ALS管理。
文章亮点
- 本综述提供了纳米治疗与ALS治疗临床试验的同步方法。
- 它提供了关于被归类为孤儿药的托法森的最新监管更新。
- 本综述还全面介绍了ALS的疾病病理生理学、单细胞分子动力学、病例研究报告、临床试验、托法森的理化特性及其监管状态。
- 此外，它指出了当前纳米治疗方法中的主要空白，为未来研究提供了宝贵见解。
引言
肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种进行性、致命的神经退行性疾病，主要影响运动神经元，导致快速运动功能障碍和自主肌肉控制丧失。全球ALS患病率估计为每10万人6.6例，最近的美国研究显示患病率范围为每10万人7至9.1例。据估计，印度约有7.5万至10万名ALS患者。尽管进行了广泛的研究，目前尚无ALS的明确治愈方法。然而，各种治疗干预旨在管理症状并提高患者生活质量。该疾病的主要症状是运动神经元退化，这损害了肌肉控制、言语、吞咽和呼吸功能。该疾病通常在40至70岁之间表现出来；ALS症状包括肌肉无力、抽搐和最终瘫痪。这种疾病基本上被表征为两种亚型，即散发性肌萎缩侧索硬化症(sALS)和家族性肌萎缩侧索硬化症(f-ALS)，具有不同的遗传模式。在此情况下，20个基因与f-ALS相关，其中9号染色体开放阅读框72(C9orf72)(40%)、超氧化物歧化酶1(SOD1)(20%)、聚焦超声(FUS)(1-5%)和转录反应DNA结合蛋白(TARDBP)(1-5%)是导致大多数f-ALS病例的主要基因。虽然sALS约占病例的90%，但它们随机发生，没有家族史。尽管已知遗传、环境和生活方式因素的组合可能参与其中，但sALS的确切原因仍不清楚。两种类型表现出相似的症状，仅在是否存在家族史方面有所不同。ALS在男性中比女性略为常见，尤其是在较年轻年龄，但随着年龄增长而趋于平衡。
为缓解这种疾病，美国食品药品监督管理局(US-FDA)已批准托法森(Qalsody)，一种用于ALS治疗管理的反义寡核苷酸，属于孤儿药类别。最近，监管机构(US-FDA)已批准更多药物，如"利鲁唑"(Riluzole)和"依达拉奉"(Edaravone)用于ALS治疗。托法森是专有名称"Qalsody"中的活性成分。它是首个获批用于ALS的基因治疗药物，专门针对具有SOD1基因突变的患者，代表了一种新型治疗干预。托法森仅适用于一小部分ALS患者(<2%)，这些患者具有SOD1突变。治疗开始时给予三个剂量，间隔两周，随后每四周给予一次剂量。托法森有效降低ALS中的神经丝轴突损伤和神经退行性变，带来积极结果。
此外，由于其以孤儿药类别进入市场，需求巨大且没有替代药物可用。然而，已记录一些局限性，如操作性疼痛、腰椎穿刺后综合征、头痛、肌痛和关节痛。这在下面的案例研究报告和药物警戒研究中进行了讨论。本综述旨在探讨ALS治疗管理的同步监管更新。此外，它强调了与托法森作为一线药物相关的ALS管理的临床试验和案例研究报告。
ALS背景与未满足需求
ALS是一种无情进展且致命的神经退行性疾病，其特征是上、下运动神经元的选择性丧失，导致肌肉无力、瘫痪，最终导致呼吸衰竭。诊断后的平均生存期为3至5年，尽管这取决于发病年龄和疾病进展速度。尽管进行了广泛的研究，ALS的确切原因在很大程度上仍然难以捉摸，证据表明遗传、环境和分子因素之间存在复杂的相互作用。SOD1、C9orf72和TARDBP等基因的显著突变已被确定为家族性和散发性ALS病例的促成因素。目前，ALS的治疗选择有限，FDA批准的药物如利鲁唑和依达拉奉仅提供适度的益处，通过减缓疾病进展或缓解症状，而非逆转或预防神经元退化。这突显了对更有效、靶向治疗的迫切未满足需求。ALS的病理异质性进一步使通用疗法的开发复杂化。
因此，迫切需要能够靶向基本分子途径、提高患者生活质量并延长生存期的疾病修饰干预措施。2022年，ALS药物市场估计价值6.623亿美元。然而，预计需求将在2032年增长4.6%，ALS市场预计将达到10.3894亿美元。
托法森：作用机制与临床数据
分子机制
托法森属于反义寡核苷酸(ASOs)类别，由短的、合成的单链DNA或RNA组成，通过与互补序列结合来改变mRNA的调控。托法森通过直接结合并介导由突变SOD1基因产生的SOD1 mRNA的分解，有效降低SOD1蛋白的产生。托法森通过腰椎穿刺直接注入脊髓周围的脑脊液(CSF)中，进入运动神经元并与SOD1 mRNA结合，形成RNA-DNA杂交体。这种杂交体激活RNase H，导致RNA链的切割和随后突变SOD1 mRNA的降解。
疾病病理生理学(ALS)
在ALS的病理生理学中，各种细胞和分子机制导致神经元退化，包括线粒体功能障碍、蛋白质降解受损、有毒蛋白质聚集形成、氧化应激等问题。已发现40多个基因与ALS相关，其中四个特定基因的突变，即C9ORF72、TARDBP、SOD1和FUS，导致超过70%的家族性ALS病例。具体而言，SOD1基因的突变可产生突变SOD1蛋白，该蛋白可能具有毒性特性，导致神经元退化。尽管一些突变变体保留部分或全部歧化酶活性，但它们的存在与ALS进展相关，表明涉及其他毒性特性。该疾病的进展通常从特定区域开始，然后在整个运动系统中扩散，这解释了该疾病的无情进行性性质，并暗示了可能的"类朊病毒"扩散机制。尽管ALS是致命的，但在发病年龄、进展速度、上下运动神经元受累平衡以及额颞叶影响程度方面存在显著变异性。此外，ALS表现出高度遗传多样性，目前与该疾病相关的基因超过20个。
临床试验更新
VALOR临床试验(NCT02623699)研究了托法森(一种ASO)在治疗SOD1 ALS中的功效。从2019年3月到2021年7月，该研究纳入了72名SOD1 ALS成年患者，随机分配接受托法森或安慰剂，通过腰椎穿刺给药，持续24周。主要目标是评估在疾病进展较快的参与者中，第28周时ALS功能评定量表修订版(ALSFRS-R)评分的变化。次要目标包括分析SOD1蛋白浓度、神经丝轻链浓度、缓慢 vital capacity和手持测力计的变化。尽管在28周时，托法森与安慰剂相比未观察到显著的临床改善，但52周分析表明，与延迟启动相比，早期启动托法森可能带来潜在益处。统计分析使用联合秩检验来比较治疗效果，考虑功能下降和生存率。进行了一项开放标签扩展研究(NCT03070119)以评估早期与延迟托法森启动的影响。在VALOR中开始托法森的参与者组成了"早期启动队列"，而从扩展研究中的安慰剂转换而来的参与者组成了"延迟启动队列"。在该扩展研究中评估了各种结果，包括ALSFRS-R评分、SOD1蛋白浓度、神经丝轻链浓度、缓慢 vital capacity和安全性指标。结合VALOR及其扩展研究的数据，揭示了托法森随时间推移对SOD1蛋白浓度和神经丝轻链浓度的持续降低。此外，早期启动队列和延迟启动队列之间的临床结果差异表明早期治疗启动的潜在优势。总体而言，该试验的结果为托法森对SOD1 ALS进展的影响提供了有价值的见解，并倡导在该领域进行进一步研究。
不良反应(ADRs)
已深入研究了与托法森相关的不良反应。在参与者中，96%经历了不良事件，约18%为严重事件，1%为致命事件。值得注意的是，6%因不良事件而停止治疗。常见不良事件包括头痛(46%)、操作性疼痛(57%)、跌倒(24%)和背痛(21%)。严重的事件如呼吸衰竭(1%)、误吸性肺炎(3%)和肺栓塞(4%)突显了需要仔细监测的必要性。
病例研究报告(药物警戒)
病例研究1
一位61岁男性在过去两年中经历了下肢远端进行性无力。他的社会和医疗史无明显异常。他提到有ALS家族史，表示他的兄弟在59岁时死于该疾病，其特征是进行性下肢瘫痪和需要无创通气(NIV)的呼吸功能障碍，发病后五年。患者的神经系统检查显示双下肢萎缩和轻度无力，但上肢和球部功能最初未受影响。四肢均有广泛肌束震颤。四肢深腱反射快速，左侧最强且无僵硬。在进行全面的诊断检查后，包括显示三个身体部位活动性去神经和再神经电位的神经生理学检查，使用更新的El Escorial标准诊断为ALS。有趣的是，MRI显示上运动神经元受累，表现为束路成像中锥体束的分数各向异性(FA)值降低，T2加权图像上双侧运动皮层低信号。经颅MEPs显示下肢振幅降低，但潜伏期和中枢运动传导时间正常。
经过广泛的神经心理学测试，认知状况正常。第一次呼吸功能损害是无症状的[用力肺活量(FVC)：70%]。
此外，进展率为每月0.29分，更新的ALS功能评定量表(ALSFRS-R)评分为41/48。一年后，当无力进展到上肢时，开始使用NIV辅助呼吸功能。症状出现48个月后，患者仍然存活。他目前正在接受鞘内托法森治疗(早期准入计划)，用于呼吸功能障碍(FVC 25%)，无球部受累，四肢无力伴有主要下运动神经元症状和其他状况。
病例研究2
一位53岁男性出现上肢近端无力和持续8个月的行走问题。他的病史包括憩室病、双相情感障碍、哮喘和原发性震颤(ET)。神经系统检查显示手部固有肌肉和右小腿萎缩，上肢近端轻度无力和下肢轻度无力，主要在右侧。球部功能完全未受影响。所有肢体深腱反射快速，双侧Hoffman和Babinski征阳性。无痉挛。无记录的ALS家族史。根据更新的El Escorial标准，在诊断检查后诊断为ALS。根据电生理检查，三个身体区域显示出活动性去神经和再神经电位。根据经颅MEPs，右上肢的中枢运动传导时间延长，潜伏期较高，振幅较小。MRI T2加权图像显示双侧运动皮层低信号和左侧皮质脊髓束FLAIR高信号。MRI束路成像显示皮质脊髓束获取的FA值降低。18 FDG-PET显示双侧小脑半球存在高代谢区域，右叶最为显著。
病例研究3
一项病例研究检查了一位61岁的SMA 3型女性患者。自2018年4月20日起，她在被诊断为SMA后15岁，在54个月内接受了17次诺西那生注射。按照建议的给药方案，诺西那生在治疗第0、14、28和63天给予四个负荷剂量，随后每四个月给予主要维持剂量。每次给药时，通过腰椎穿刺鞘内给予12mg诺西那生，在获取脑脊液后。治疗期间尚未观察到临床上相关副作用。患者既往无脊柱手术史，无严重脊柱侧弯。诺西那生治疗前的脑脊液细胞学结果显示结构正常的巨噬细胞。患者的脑脊液显示无免疫球蛋白(Igs)的鞘内产生，白细胞计数正常，总蛋白和白蛋白含量正常。在治疗第63天，负荷阶段期间巨噬细胞表现出不清晰的包涵体。这些包涵体随后在治疗月份14、26和30中被发现，并自治疗月份38以来持续存在。治疗期间，脑脊液中的白细胞计数、总蛋白和白蛋白浓度以及Igs的存在未观察到明显变化。
病例研究4
这位39岁女性患者于2022年2月被诊断为SOD1-ALS(c.358-10T>G)，自2022年10月22日起在9个月内接受了11次托法森注射。患者按照建议的给药方案接受托法森，治疗第0、14和28天给予三个负荷剂量，随后每月给予维持剂量。每次注射含有100mg托法森，在获取脑脊液后通过腰椎穿刺鞘内给予。除首次注射后发生伪根性疼痛事件外，未发生其他临床显著不良事件。托法森给药前的脑脊液细胞学结果显示白蛋白含量正常、白细胞计数正常，无包涵体的巨噬细胞。脑脊液总蛋白和IgG含量仅有轻微增加。在治疗开始后第28天，首次观察到巨噬细胞包涵体。此外，观察到轻度多细胞增多，自治疗第3个月起，白蛋白和总蛋白含量增加。同时，免疫球蛋白M抗体(IgM)的鞘内产生自治疗第5个月开始，并逐渐增加至治疗第9个月。在负荷阶段前和治疗第9个月，脑脊液和血清中存在相等数量的匹配寡克隆带(OCBs)(4型)。
托法森：药代动力学和药效学特性
药代动力学
托法森的药代动力学研究调查了其吸收、分布、代谢和消除特性。当通过腰椎穿刺注入脑脊液时，托法森(也称为QALSODY)促进在整个中枢神经系统(CNS)组织中的分布。在负荷阶段结束时给予第三次剂量后，达到脑脊液中的最高浓度，称为最大脑脊液谷浓度。随后的每月给药不会导致脑脊液中的显著积累。此外，药物从脑脊液转移到全身循环中，最大血浆浓度(Tmax)的中位时间范围为2至6小时。值得注意的是，每月维持给药后，托法森在血浆中没有显著积累。经治疗患者尸体解剖的组织研究表明，鞘内给药的托法森在中枢神经系统组织中分布。然而，托法森的消除主要通过外切酶介导的水解进行，随后不会影响细胞色素P450(CYP450)酶活性。研究101和102中估计的中位血浆分布容积为50.9 L(119% CV)，在100mg剂量组中为40.67 L(130% CV)。药代动力学分析表明，鞘内给药的托法森广泛分布到中枢神经系统组织中，并迅速从脑脊液转移到全身循环中。随后，托法森在临床上相关或更高血浆浓度(0.1和3 g/ml)下与人血浆蛋白结合(≥98%结合)，这限制了肾小球滤过并减少了活性物质的尿排泄。消除半衰期在食蟹猴的中枢神经系统组织中测量，发现为31至40天。中位血浆清除率估计为8.32 L/h(60.6% CV)在研究101和102中；在100mg剂量下为5.73 L/h(60.0% CV)。
药效学
在涉及SOD1-ALS患者的1C部分研究中，评估了托法森对总脑脊液SOD1蛋白的影响，作为靶向结合的间接衡量标准。到第28周，托法森治疗组与意向治疗(ITT)人群中的相应安慰剂受试者相比，总脑脊液SOD1蛋白(相对于基线的几何平均比)显著降低了35%，而安慰剂组仅降低了2%。托法森与安慰剂相比，几何平均比差异为34%，具有统计学意义(名义p < 0.0001)。此外，还评估了托法森对神经丝蛋白的影响，特别是血浆NfL，这是一种指示轴突损伤和神经退行性变的血液生物标志物。到第28周，QALSODY治疗的受试者经历了血浆NfL的显著55%降低(相对于基线的几何平均比)，而ITT人群中的安慰剂组则观察到12%的增加。QALSODY与安慰剂之间几何平均比的差异显著(60%；名义p < 0.0001)。值得注意的是，血浆NfL的下降持续到大约第113天，并伴随着磷酸化神经丝重链(pNfH)和脑脊液与血浆相比的类似降低。在心脏电生理学方面，观察到在最大批准推荐给药方案下，QALSODY未导致QTc间期的临床相关延长。
局限性
药物递送
托法森的鞘内给药需要通过腰椎穿刺直接分布到脑脊液中，这带来了固有的临床和后勤困难。需要专业临床基础设施和熟练人员进行鞘内给药，增加了治疗递送的复杂性和负担。这种递送方法将治疗限制在准备进行此类程序的专业学术或临床中心，可能限制患者获取。涉及多次腰椎穿刺的治疗方案，包括初始负荷剂量和维持剂量，进一步加剧了患者就诊和程序风险。患者可能会经历与递送方法相关的不良事件，包括严重的神经系统不良事件，如脊髓炎、神经根炎、无菌性脑膜炎和颅内高压，约7%的治疗患者经历了严重的神经系统事件，其中一些需要停止治疗。此外，尽管在生物标志物如脑脊液SOD1蛋白和血浆神经丝轻链方面有所降低，但托法森在初步试验中尚未证明在关键功能测量方面具有统计学上显著的临床改善，这引发了关于临床疗效与递送风险和复杂性相关的疑问。
临床
托法森在降低脑脊液和血清中的神经退行性变生物标志物如NfL和NfH方面有效。然而，治疗与各种临床局限性相关。最显著的局限性可能是生物标志物改善与临床结果之间关联甚微。神经丝轻链(NfL)和神经丝重链(NfH)水平持续降低，而ALSFRS-R评分进一步下降，表明疾病进展尚未停止。在生物标志物变化与功能改善之间未发现统计学上显著的相关性，表明生物化学反应与临床获益之间可能存在脱节。Newman等人(2025年)报告的临床研究指出，在VALOR和开放标签扩展研究中，脑脊液SOD1蛋白和血浆神经丝轻链(NfL)的降低一致地先于可测量的临床获益。此外，在临床III期、双盲、安慰剂对照的VALOR研究(ClinicalTrials.gov标识号：NCT02623699)期间，神经丝水平也被评估为探索性结果，在接受100mg托法森治疗的组中，第92天脑脊液中观察到显著降低，而安慰剂组则无变化。
此外，几丁质酶-3样蛋白1(CHI3L1)和SerpinA1等神经炎症标志物在治疗期间逐渐增加，引发了关于ASO诱导的神经炎症的问题。这种炎症反应可能反映疾病进展，也可能是反复鞘内递送和ASO暴露的结果。存在严重的副作用，包括11%患者的无菌性脑膜炎，引发了与更长疗程相关的安全问题。此外，替代终点在加速严重疾病(如ALS)的药物开发和监管审批过程中发挥了重要作用。FDA的加速审批途径允许基于"合理可能"预测临床获益的替代标志物批准药物，从而使患者更早获得有前景的疗法。然而，这种方法在ALS社区和更广泛的监管环境中引发了争论。批评者认为，在没有明确证明临床疗效的情况下批准治疗，可能会使患者暴露于潜在的不良事件和财务负担，而没有经过证实的获益，而支持者则强调在致命疾病中对新疗法的迫切需求，这些疾病的选择有限。托法森的案例体现了这种紧张关系——尽管迄今为止的临床试验结果不明确，但它已基于生物标志物和早期阶段数据获得加速批准。VALOR和开放标签扩展(OLE)研究的结果促使ALS研究社区重新考虑传统的临床试验设计。具体而言，标准的六个月研究持续时间可能不足以捕捉ALS中研究性治疗的全部治疗益处。延长试验时间对于更准确地评估治疗效果可能是必要的。此外，这些结果突显了神经丝生物标志物在未来的安慰剂对照试验中作为替代终点的潜在作用，鉴于观察到的治疗效果启动与可测量的临床获益表现之间的延迟。
超越托法森：未来治疗平台
托法森作为首个获得加速批准用于SOD1突变ALS的ASO疗法树立了先例，但新疗法的显著发展正在迅速进行。更多ASO，包括BIIB078和Wave Life Sciences的WVE-004，专门针对C9orf72重复扩增，这是ALS和额颞叶痴呆最常见的遗传原因。已进行初始试验，如NCT03626012(BIIB078)和NCT04931862(WVE-004)；然而，虽然它们研究了通过减少RNA灶和二肽重复蛋白来降低毒性的可能性，但BIIB078因无效而被撤回。同时，可以预期CRISPR/Cas9和碱基编辑开发平台在针对与ALS相关的基因进行持久特异性突变校正方面的发展。例如，Intellia Therapeutics和Editas Medicine对神经退行性疾病进行的体内CRISPR方法探索，而Noviome Bio和AskBio已开始进行ALS的临床前计划。在CRISPR介导的SOD1敲除研究中，有显著的临床前努力，与SOD1-ALS小鼠模型的生存期延长相关。尽管目前尚无针对ALS的CRISPR疗法已进入临床试验，但进展迅速的项目正朝着首次人体研究迈进。无论ASO还是基因组编辑，这些新兴平台都将疾病治疗管理从症状治疗提升到精准、疾病修饰治疗和可能的治愈开发策略。这对于扩大治疗范围超越托法森，涵盖ALS的全部创新势头和多样化遗传景观至关重要。
ALS中的治疗策略
通过腰椎穿刺给予托法森。腰椎穿刺涉及将一根长而细的针插入下背部的皮肤和下方结构，以将药物递送到脊髓周围的区域。ASO需要直接注射到中枢神经系统，因为它们不能轻易穿过血脑屏障(BBB)。在给予托法森剂量前，应移除患者10毫升的脑脊液。此过程降低了颅内压升高的可能性，并避免了液体超负荷。建议患者通过使用用于移除脑脊液的同一腰椎针缓慢注射托法森，持续一至三分钟。
ALS中的纳米治疗策略
Wang等人强调了纳米技术的最新进展，通过实现针对中枢神经系统的靶向药物递送，为ALS提供了一个有希望的解决方案，尽管存在BBB障碍。通常，小分子药物和亲脂性药物的分子量在200至600 Da之间，粒径低于200 nm可接受以穿过BBB。已研究了各种纳米颗粒变体，包括脂质体、聚合物纳米颗粒和无机纳米颗粒，用于ALS治疗，每种都提供独特的药物递送优势。脂质体可有效穿过BBB，将药物递送到中枢神经系统。聚合物纳米颗粒提供受控药物释放，而金等无机纳米颗粒具有适用于成像和药物递送的特性。尽管临床前结果令人鼓舞，但在纳米颗粒在ALS治疗中广泛应用之前，解决安全性、生物相容性、递送效率和生产成本至关重要。然而，纳米技术作为治疗方法具有重大潜力，为克服BBB药物递送挑战带来希望。最近，研究人员探索了纳米治疗药物递送系统，以有效改善ALS。然而，传统的治疗药物对ALS患者来说受到限制，因为它属于孤儿药类别。除此之外，其他几类药物，如吡格列酮，已显示出改善ALS的有希望的治疗潜力。纳米载体药物递送系统显示出用于ALS治疗管理的有希望的方法，并能轻松穿过BBB。
介孔二氧化硅纳米颗粒
介孔纳米颗粒药物递送系统是一种有效的治疗方法，用于包封亲水性和亲脂性药物。Diana及其团队最近开发了一种携带瘦素和吡格列酮的介孔二氧化硅纳米颗粒(MSN-LEP-PIO)。作者报告称，EDC偶联反应将介孔二氧化硅化学缀合到药物上。他的研究结果表明，MSN-LEP-PIO在TDP-43A315T小鼠中有效控制运动功能。然而，在分子水平上仍需更多证据来证明这一假设。考虑到事实，吡格列酮可能通过纳米平台用于治疗ALS。然而，在合同中需要更多证据以最大限度地发挥其穿过BBB的潜力。
脂质纳米颗粒
接下来，Gayathri等人展示了FUS脂质纳米颗粒通过将反义寡核苷酸和托法森递送到小鼠大脑用于ALS治疗。这种治疗方法为减轻错误折叠蛋白的负担提供了更好的结果。反义寡核苷酸(ASOs)具有沉默具有功能获得性突变的蛋白质(如SOD1)的潜力，非常有效。因此，作者表明下一代SOD1 ASO(托法森)可以有效地通过系统方式递送到野生型G93A-SOD1转基因C57BL/6小鼠的大脑中。有趣的是，他们发现了BBB通透性和短暂性的有利结果，没有脑组织损伤、神经炎症或结构改变的迹象。这表明所建议的递送方法是安全的，适合用于未来的翻译研究。然而，需要更多证据来证明这些递送方法的安全性和有效性概况。作者声称FUS脂质纳米颗粒是一种有希望的非侵入性治疗策略，用于ALS治疗。
脂质体
脂质体是最古老和最传统的活性药物靶向脑内皮和星形胶质细胞的纳米药物递送载体之一，最大限度地提高了局部药物靶向性。Yang和团队证明维拉帕米是一种众所周知的钙通道阻滞剂和有效的P-gp抑制剂，用于实验性调节药物抵抗。通过抑制P-gp，紫杉醇和穿心莲内酯可以显著增强通常被此转运体反流的治疗药物(包括利鲁唑)的中枢神经系统穿透。该研究文章提出了一种治疗ALS的新药物递送平台。药物与利鲁唑和维拉帕米作为鸡尾酒共同包封在脂质体中。脂质体由于其生物相容性、能够靶向特定组织以及减少全身副作用的倾向，提供了有效的药物递送载体。共同包封利用了维拉帕米在BBB和星形胶质细胞界面局部抑制P-gp活性的能力，而利鲁唑则发挥神经保护作用。文献中不存在使用托法森作为活性药物的有希望的脂质体制剂。托法森存在一些局限性，将在下面讨论。
同步监管更新
孤儿药
孤儿药是一种专门开发用于治疗罕见医疗状况的药物，通常称为孤儿疾病，这些疾病影响一小部分人口，如果没有政府激励和援助，开发将无利可图。尽管商业可行性有限，但这些药物获得特殊地位和监管支持，以鼓励研究和开发。托法森是一种孤儿药，获批用于治疗由SOD1基因突变引起的ALS，这是一种罕见的遗传性ALS。美国食品药品监督管理局(FDA)于2023年4月25日批准了它。该药物由Biogen开发和销售，Biogen是一家以神经疾病工作而闻名的生物技术公司。
美国食品药品监督管理局(US-FDA)
美国FDA于2023年4月25日根据新药申请(NDA)号N215887，批准了专有名称"QALSODY™"(托法森)用于治疗与SOD1基因相关的ALS。Qalsody是由Biogen MAInc开发的处方药。它以100 mg/15mL提供，并通过鞘内给药。它已被FDA指定为参比 Listed Drug(RLD)和参比标准。此次批准基于降低血浆NfL，这是一种与ALS中神经元损伤相关的生物标志物。Biogen正在通过FDA的加速审批途径寻求托法森的监管批准，提议利用神经丝作为替代生物标志物，有望预测临床获益。NDA包括来自健康志愿者的1期和1/2期试验的结果，以及来自3期VALOR研究和开放标签扩展研究的数据。此外，它还包括来自VALOR及其扩展研究的12个月整合结果。12个月分析表明，早期开始托法森治疗减缓了临床力量和生活质量各种指标的恶化率。此外，它显示了神经丝水平的持续降低，表明在减缓疾病进展方面具有有希望的治疗效果。托法森通过与Ionis Pharmaceuticals的协作开发和许可协议由Biogen获得，允许进行临床试验、监管批准和商业化。该协议包括正在进行的调查，包括开放标签扩展研究和针对携带SOD1基因突变的无症状个体的3期ATLAS试验。
托法森的加速审批
FDA启动了加速审批计划，以便在基于替代终点的情况下更早批准治疗严重疾病并解决尚未满足的医疗需求的药物。替代终点是一种被认为可以预测临床优势但不是临床获益本身的标志物。这些包括实验室测量、放射图像、物理体征和其他测量。替代终点可以显著减少获得FDA批准所需的时间。托法森于2023年4月25日根据FDA的加速审批程序获得批准，因为它治疗一种危及生命的疾病——由SOD1基因突变引起的ALS，目前尚无治疗方法。
加拿大卫生部
加拿大卫生部于2025年3月3日授予托法森有条件市场授权(有条件合规通知(NOC/c))，用于治疗与SOD1基因突变相关的成人ALS。它仅可通过处方获得，并应在医疗专业人员的监督下使用。加拿大卫生部已接受对托法森的新药提交进行审查，用于治疗一种罕见的遗传性ALS，特别是SOD1-ALS，约占所有ALS病例的2%。如果获得批准，托法森将成为加拿大首个专门针对ALS遗传病因的开创性治疗方法。预计监管决定将在2025年初做出。
欧洲药品管理局(EMA)
EMA是确保药物在欧盟批准使用前安全有效的负责监管机构。2016年8月29日，欧洲委员会向英国Biogen Idec Limited授予孤儿指定(EU/3/16/1732)，用于针对超氧化物歧化酶一信使核糖核酸的合成核糖核酸寡核苷酸(也称为BIIB067)，用于治疗ALS。欧洲委员会已授权Qalsody作为SOD1-ALS的首个治疗方法，这是一种罕见的遗传亚型，在欧洲影响不到1000人。在特殊情况下获得的批准反映了迫切的未满足医疗需求以及为如此罕见疾病收集大规模临床数据的挑战。鉴于Qalsody评估期间ALS的有限治疗选择，EMA仔细权衡了该药物的潜在益处与其已知风险。尽管主要临床试验未能明确显示Qalsody在28周后减缓疾病进展，但EMA认识到其他支持性证据证实了该药物预期的作用机制，并表明可能具有疾病修饰效果。尽管存在严重的安全问题，如神经系统副作用，包括脊髓炎症，但EMA认为这些风险可以通过适当的医疗护理进行管理。
澳大利亚治疗用品管理局(TGA)
TGA于2025年1月5日审查并批准了托法森(孤儿药)，用于澳大利亚，由Biogen Australia Pty Ltd赞助。托法森的审批过程涉及评估托法森用于与SOD1基因突变相关的ALS的预期用途的安全性和有效性。托法森列在澳大利亚治疗用品登记册(ARTG)中，允许其在该国合法供应。
未来方向
迫切需要识别可靠的生物标志物，用于早期检测和疾病监测，以实现及时干预。具体而言，对于托法森，优化递送方法以增强中枢神经系统渗透和开发新型制剂以延长其半衰期是关键研究领域。纳入单细胞动力学方法可以提供关于神经元对托法森治疗反应异质性的宝贵见解，可能揭示具有不同敏感性或抵抗力的运动神经元亚群。增强托法森到达受影响运动神经元的能力可以显著提高治疗效果，扩大其临床实用性，并可能为患者提供更方便的给药方案。托法森作为鼻腔药物递送系统的潜力具有非侵入性和直接脑靶向的优势，对SOD1 ALS特别有希望。未来增强托法森到达大脑的努力可能涉及探索增加其亲脂性的策略，促进其更有效地穿过血脑屏障。脂质缀合、纳米颗粒制剂、前药设计和受体介导的转胞吞等技术可以探索以修改托法森的特性并增强其穿透BBB的能力，从而在SOD1相关ALS等疾病中放大治疗效果。
结论
ALS的不断发展的治疗格局正在经历重大转变，其标志是托法森的标志性批准，这是首个专门针对具有SOD1基因突变患者的基因靶向疗法。托法森在孤儿药类别下获得批准。托法森代表了ALS治疗中的重要突破，开辟了新方向，因为治疗从传统管理转向分子精确疗法。纳米治疗方法作为一种创新方法出现，能够彻底改变此类中枢神经系统药物递送。尽管托法森的结果令人鼓舞，但当前的给药途径(鞘内注射)提出了显著的临床和后勤障碍。它需要直接注射到脊髓；这种侵入性方法导致患者不便和医疗工作者负担增加。因此，需要开发新型非侵入性或侵入性较小的递送平台，借助创新的纳米载体和生物相容性材料。同时，美国FDA、EMA、TGA和加拿大卫生部等机构通过授予加速批准和孤儿地位指定采取了积极步骤，反映了全球快速承诺加速创新ALS治疗方法的开发。
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