世世代代以来，一种毁灭性的肺部疾病肆虐着社区，夺走了成人和儿童的生命。这种疾病被称为痨病或白色瘟疫，即结核病（TB），由细胞内细菌病原体结核分枝杆菌（Mtb）感染引起。尽管有抗生素，结核病仍然是全球主要的健康威胁，不列颠哥伦比亚大学（UBC）的细胞微生物学家Jim Sun致力于消除这一威胁。Sun的团队研究Mtb如何操纵宿主巨噬细胞，并开发创新疗法来对抗这一长期存在的威胁。
你是如何对科学产生兴趣的？
我科学成绩一直很好，但直到完成生物化学学士学位后，在一次研究经历中才真正对科学产生了兴趣。我有幸加入了UBC医学院一个从事结核病研究的实验室。刚开始时我对结核病或其他传染病知之甚少，但Mtb的韧性让我着迷。这种微生物在人类群体中传播了数千年。与许多偶然的病原体不同，Mtb是一种真正的人类病原体，结核病每年导致超过一百万人死亡。虽然我们有抗生素作为治疗手段，但耐药性是一个主要问题。自20世纪70年代以来，医生为结核病患者开具抗生素联合疗法以帮助预防耐药性的产生。然而，药物敏感的Mtb需要治疗六个月，而多重耐药性Mtb则需要长达两年。此外，患者必须严格遵守治疗方案，否则细菌更容易产生耐药性。更复杂的是，Mtb可以在很长一段时间内保持潜伏状态，然后在免疫系统减弱时重新激活。这种非复制状态非常难以治疗。我对这种致命病原体的好奇心以及对新对抗方法的探索，一直驱动着我对这种有趣传染病的研究兴趣。
你的团队正在探索哪些治疗策略？
我的团队正在研究两种关键的治疗方法。更传统的工作重点是发现新的抗生素。在过去60年里，监管机构仅批准了少数几种结构新颖的抗菌药物类别。我们希望通过识别具有新作用机制的抗生素来扩大药物管线，这有助于避免与现有药物产生交叉耐药性。
另一种方法是我们所谓的宿主导向疗法（HDT），这个概念类似于癌症免疫疗法。我们不直接针对细菌，而是旨在重新编程巨噬细胞，使其更有效地杀死Mtb。这种策略的优势在于病原体更难产生耐药性，因为对Mtb本身没有选择性压力。通过将HDT与传统抗生素相结合，医生可以实现两全其美，并可能通过更快地清除细菌来缩短治疗时间。
你的团队在寻找新结核病治疗方法方面有哪些令人兴奋的发现？
在初步实验中，我们确定了一种宿主磷酸酶PPM1A作为有希望的HDT靶点。先前的一项研究表明，来自血根植物的血根碱可以抑制该磷酸酶的活性，但这种生物碱的细胞毒性限制了其转化潜力。我们与中国的化学家合作，生成了数百种血根碱衍生物。其中一种在细胞培养和小鼠模型中没有表现出毒性，同时还能降低感染后的细菌负荷。这些结果令人惊讶，因为制药行业传统上认为磷酸酶是不可成药的。然而，这种看法现在正在改变。
在一次偶然的发现中，另一种血根碱衍生物显示出直接的抗菌活性，能有效杀死多种耐药临床菌株，并抑制非复制状态Mtb的生长。我们对这种化合物感到非常兴奋，目前正在研究其作用机制。
到目前为止，你职业生涯中最有成就感的部分是什么？
我职业生涯中最有成就感的部分是看到实验室里的学员克服挑战并最终取得成功。虽然实验室以我的名义发表论文和获得资助，但推动这些研究的是博士后研究员、研究生和本科生。他们中的一些人现在就读于医学院，受雇于加拿大政府，或在加拿大和欧洲的制药公司工作。我认为，如果你能成功帮助你的学员成长，那么你的科学成就自然会随之而来。
本次采访已根据清晰度进行压缩和编辑。
参考文献
- Berton S, et al. 一种选择性PPM1A抑制剂激活自噬以限制结核分枝杆菌的存活。Cell Chem Biol. 2022;29(7):1126-1139.e12.
- Liang YC, et al. 发现具有抗多重耐药结核分枝杆菌强效活性的苯并[c]菲啶衍生物。Microbiol Spectr. 2024;12(11):e0124624.
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