邓迪大学的研究人员以前所未有的详细程度揭示了被称为蛋白质降解分子的工作机制，这些分子可以用于对抗此前被认为“难以治疗”的疾病，包括癌症和神经退行性疾病。蛋白质降解分子正在引发药物发现的革命，目前已有超过50种此类药物正在临床试验中，用于治疗没有其他治疗选择的患者。
邓迪大学的靶向蛋白质降解中心（CeTPD）是世界上领先的蛋白质降解研究机构之一，致力于研究这些分子如何工作以及如何最有效地将其用于新一代药物。现在，研究人员揭示了蛋白质降解分子工作的前所未见的细节和理解，这使得在分子水平上更精确地使用它们成为可能。
博士生夏洛特·克罗（Charlotte Crowe）与CeTPD的高级博士后科学家马克·纳卡松（Mark Nakasone）使用了一种称为冷冻电子显微镜（cryo-EM）的技术，该技术使科学家能够看到生物分子如何移动和相互作用。这项技术通过快速冷冻蛋白质并使用聚焦的电子束和高分辨率相机生成数百万张蛋白质的二维图像，然后使用复杂的软件和人工智能（AI）模型生成三维快照，展示降解药物的工作过程。
他们的最新研究成果发表在《科学进展》杂志上，预计将成为靶向蛋白质降解（TPD）和泛素机制研究领域的里程碑式贡献。
“我们已经达到了可以看到这些蛋白质降解分子如何工作并招募致病蛋白，从而瞄准‘靶心’的详细程度，”夏洛特·克罗说，她与邓迪大学的其他研究人员共同完成了这项研究。“蛋白质降解分子的工作方式与传统药物截然不同。然而，直到最近，这一过程在分子水平上的确切细节仍然难以捉摸。”
蛋白质通常只有几纳米大小，即一亿分之一米或一百万分之一根头发的宽度。因此，能够‘看到’它们的工作过程一直是一个挑战，直到现在。我们现在能够构建出整个过程的动态图像，这意味着我们可以以极其详细的水平更具体地控制这一过程。”
CeTPD主任亚历西奥·丘利教授（Alessio Ciulli）表示：“这是一项非常令人兴奋的工作，为开发更有效的靶向药物提供了可能性，最终能够治疗一些迄今为止难以解决的疾病。”
工作原理
蛋白质对于细胞正常功能至关重要，但当这些蛋白质不能正常工作时，就会导致疾病。靶向蛋白质降解涉及重新定向细胞内的蛋白质回收系统，以摧毁致病蛋白。蛋白质降解分子通过捕获致病蛋白并使其像胶水一样粘附到细胞蛋白质回收机制上来工作，随后该机制会将蛋白质标记为过期，以便销毁它。
这种标记是一种名为泛素的小蛋白质，就像子弹一样射向致病蛋白。为了使这一过程有效，泛素必须击中目标蛋白上的正确位置，以便有效地对其进行标记。邓迪团队的最新工作使他们能够看到“子弹”如何击中“靶心”。
使用在丘利实验室开发的蛋白质降解分子MZ1，并结合高精度质谱分析，他们能够确定目标蛋白上关键“标签”添加的确切位置。这项工作展示了降解药物如何抓住并定位致病蛋白，使其成为接收泛素分子（即“泛素化”）的良好目标，从而导致其在细胞内的破坏。
蛋白质降解效率和生产力取决于降解分子能否牢固地抓住致病蛋白，并将其置于最有效的作用位置。这项最新研究绘制了一个“靶心”，并使其足够稳定，以便分子能够准确地被靶向。
丘利教授表示，这项研究和其他最近发表的论文正在推动一个快速发展的科学和药物发现领域的发展。“这个迅速扩展的领域非常引人入胜，最近由生物化学家布伦达·舒尔曼（Brenda Schulman，马克斯普朗克生物化学研究所）和加里·克莱格（Gary Kleiger，内华达大学拉斯维加斯分校）实验室发表的关于细胞蛋白质回收机制如何将泛素分子射向目标蛋白的互补文章进一步丰富了这一领域。”
“我们的集体工作为理解这一过程提供了飞跃性的进展，将加速未来新型TPD药物的开发。”
这项工作是邓迪大学两个科学家小组之间的本地合作成果。在靶向蛋白质降解中心，由亚历西奥·丘利教授领导的团队成员包括夏洛特·克罗、马克·纳卡松、康纳·克雷格（Conner Craigon）、高纳南·萨特（Gajanan Sathe）和尼古拉·马库欣（Nikolai Makukhin）。他们与生命科学学院的泛素专家罗恩·海伊（Ron Hay）教授及其同事莎拉·钱德勒（Sarah Chandler）和迈克·塔瑟姆（Mike Tatham）合作。
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