细胞青春的秘密可能在于保持核仁——细胞核内的一个浓缩结构——的小尺寸，这是Weill Cornell Medicine的研究人员发现的。这一研究是在酵母中进行的，酵母是一种著名的用于制作面包和啤酒的模式生物，但在细胞水平上与人类惊人地相似。该研究于11月25日发表在《自然衰老》杂志上，可能会导致新的长寿治疗方法，从而延长人类寿命。它还建立了一个死亡计时器，可以揭示细胞还有多长时间会死亡。
随着年龄的增长，人们更容易患上癌症、心血管疾病和神经退行性疾病等健康状况。“衰老是这些疾病的最大风险因素，”Weill Cornell Medicine病理学和实验室医学教授Jessica Tyler博士说。“与其分别治疗每种疾病，更好的方法是开发一种疗法或补充剂，通过预防导致这些疾病的潜在分子缺陷来延迟疾病的发作。” 核仁可能就是关键。
小包装
细胞核内含有染色体和核仁，其中核仁是核糖体DNA（rDNA）的所在地。核仁隔离了编码核糖体RNA部分的rDNA，而核糖体是蛋白质合成的机器。由于其重复性，rDNA是基因组中最脆弱的部分之一，受损后更难维持和修复。如果rDNA的损伤不能准确修复，可能会导致染色体重排和细胞死亡。
从酵母到蠕虫再到人类，核仁在衰老过程中会扩大。相反，限制热量摄入等抗衰老策略会使核仁变小。“限制热量摄入会产生许多不同的效果，没有人知道它究竟是如何延长寿命的，”Tyler博士说。Tyler博士和博士后研究员J. Ignacio Gutierrez博士（本文的第一作者）怀疑保持核仁的小尺寸可以延缓衰老。为了验证这一想法，他们设计了一种人工方法，将酵母细胞核膜周围的rDNA固定起来，以便控制何时锚定和何时不锚定。
“我们系统的优点是可以将核仁大小与其他抗衰老策略的影响隔离开来，”Gutierrez博士说。研究人员发现，固定核仁足以使其保持紧凑，小核仁延缓衰老的程度与限制热量摄入相当。
最终时刻
有趣的是，核仁在整个生命周期中并不是以相同的速度扩大的。它们在酵母的大部分生命中都保持较小，但达到某个核仁大小阈值后，核仁突然开始迅速增长并扩展到更大的尺寸。细胞在达到这个阈值后平均只能再存活大约五次细胞分裂。
“当我们看到核仁大小不是线性增加时，我们知道一定发生了非常重要的事情，”Gutierrez博士说。超过这个阈值似乎起到了死亡计时器的作用，倒数细胞生命的最后时刻。
在衰老过程中，DNA会积累损伤，其中一些对细胞可能是致命的。在测试中，研究团队发现大核仁比小核仁的rDNA更不稳定。此外，当结构较大时，通常被排除在核仁之外的蛋白质和其他因子不再被阻挡在外。这就像核仁变得渗漏，让进入的分子对脆弱的rDNA造成破坏。“凝聚物的整个目的是分离生物反应以帮助其高效进行，但现在当有其他蛋白质进入核仁时，会导致基因组不稳定，从而触发寿命的终结，”Tyler博士说。这些蛋白质可能导致染色体重排等灾难性问题的累积。
接下来，研究人员计划在人类干细胞中研究核仁对衰老的影响。干细胞具有特殊性，因为它们有潜力替代其他细胞类型，但最终会停止分裂，因此研究人员希望利用该项目获得的知识使干细胞持续更长时间。
Tyler博士和Gutierrez博士对生物学和衰老的不同方面在这个项目中结合在一起感到兴奋，这可能带来新的治疗方法。“我很高兴我们能够将核仁结构与修复过程联系起来，这种方式可能从酵母到人类都是保守的，”Gutierrez博士说。
来源：Weill Cornell Medicine
期刊参考：Ignacio, G. J., & Tyler, J. K. (2024). A mortality timer based on nucleolar size triggers nucleolar integrity loss and catastrophic genomic instability. Nature Aging. doi.org/10.1038/s43587-024-00754-5.
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