研究人员发现了一种新型合成阿片类药物，该药物在临床前模型中提供了强效镇痛作用，且未出现限制当前阿片类疗法的诸多危险副作用。
这种化合物N-去乙基氟硝西泮（DFNZ）在啮齿类动物中产生强效镇痛作用，不会导致呼吸抑制、耐受性或成瘾风险的其他指标，研究由美国国家药物滥用研究所（NIDA）的迈克尔·迈克利德斯博士领导的团队报告。
美国国家药物滥用研究所所长诺拉·D·沃尔科夫博士在新闻稿中表示："阿片类止痛药在医疗用途上至关重要，但可能导致成瘾和过量服用。开发一种高度有效的止痛药且避免这些缺陷将带来巨大的公共卫生效益。"
该研究于4月1日在线发表在《自然》杂志上。
意外发现
研究人员通过重新研究硝西泮类合成阿片类药物发现了DFNZ，这类药物最初于1950年代开发，但因过量效力和过量风险而被弃用。
迈克利德斯在声明中表示："我们的目标是研究这些药物的特性或药理学。我们希望降低效力并创造潜在治疗药物。我们的发现超出了预期。"
他们发现的化合物DFNZ作用于μ-阿片受体——与吗啡和芬太尼相同的作用靶点。然而，DFNZ是一种新型μ-阿片受体激动剂，具有"超最大内在效能和独特药理学特征，在啮齿类动物中产生有效镇痛作用且不良反应最小"，研究人员解释道。
研究人员称，DFNZ作为硝西泮类μ-阿片受体超级激动剂展现出"出人意料的强效"安全特性。
在啮齿类动物中，DFNZ对急性和炎症性疼痛综合征均产生显著镇痛作用，与传统阿片类药物相比安全特性明显改善。
在镇痛剂量下，该化合物未产生显著呼吸抑制，且未引起脑缺氧。DFNZ的重复给药未导致可测量的耐受性、药物依赖性或显著戒断效应。在14种典型阿片类戒断症状中，研究人员仅在DFNZ处理的大鼠中观察到易怒症状。
机制分析显示，DFNZ在与奖赏相关的脑区产生较小且较慢的多巴胺信号增加，并缺乏与成瘾相关学习相关的快速"相位"多巴胺爆发。
迈克利德斯表示："DFNZ具有阿片类药物前所未有的药理学特性。它是一种强效高效能镇痛剂，但在某些情况下它类似于部分激动剂——这类药物以低效能激活受体，科学家认为这是安全性的关键。它能够在治疗剂量下给药而不产生呼吸抑制的能力非常重要。"
迈向临床试验？
研究人员表示，他们的结果"挑战"了高效率μ-阿片受体激动剂不适合开发为安全镇痛剂的主流观点。
研究人员写道："我们的结果表明，DFNZ以及可能具有类似安全特性的其他硝西泮类药物值得进一步研究作为潜在疼痛治疗药物。"
鉴于DFNZ在动物模型中已证明能够减少海洛因自我给药，它可能具有超越疼痛管理的应用，包括作为阿片类药物使用障碍的治疗方法。
研究人员指出："DFNZ可能提供与完全μ-阿片受体激动剂美沙酮相当的治疗益处，但不会伴随呼吸抑制风险。"
计划开展额外的临床前研究，以支持向监管部门申请进行DFNZ人体研究。
本研究由美国国立卫生研究院和美国国家药物滥用研究所提供支持。作者的披露信息可在原始出版物中查阅。
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