所有药品，包括生物制品，都必须经过严格的注册程序，以确保只有有效且安全的产品才能上市。全球各地的监管机构为每种药品设定了精确的标准，药品必须满足这些标准才能获得批准。欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）是两个最著名的监管机构，分别负责欧盟和美国的药品审批程序。它们通常被视为对应机构，运作方式基本相同，主要区别在于管辖区域。然而，尽管有许多相似之处，并且广泛努力标准化监管流程（如采用ICH指南和联合科学会议），但仍存在许多重要差异，给制药行业带来诸多挑战。公司需要制定单独的战略，雇佣额外人员，有时还需要进行额外研究以满足两家机构的要求。
本文回顾了EMA和FDA监管方法之间的一些关键差异，特别关注生物药品开发（包括创新药和生物类似药）。
法律框架
欧盟和美国机构之间最基本的区别在于其法律背景和管辖权。FDA负责监管美国范围内用于人类和动物的各种产品，包括药品、医疗器械、烟草产品、化妆品和大多数食品。相比之下，EMA仅管理人用和兽用药品，并参与医疗器械评估过程。英国脱欧后，EMA的管辖范围涵盖欧盟、挪威、冰岛和列支敦士登。英国和瑞士有自己的监管机构——药品和保健品监管局（MHRA）和瑞士治疗产品管理局（Swissmedic）。这两个组织与EMA密切合作，交换重要信息并协调程序。
FDA有权直接批准药品，而EMA只能评估提交的申请并向欧盟委员会（EC）提供无约束力的建议。负责此过程的委员会是人用药品委员会（CHMP）和兽用药品委员会（CVMP）。理论上，欧盟委员会可能不同意CHMP/CVMP的评估并作出负面的最终决定。然而，实际上这种情况从未发生。
临床研究
在欧盟和美国，临床研究都受到严格监管，并按照良好临床实践（GCP）指南进行，以保护参与者的权利、健康和福祉。要启动临床研究，申办者需要获得当局的许可。在美国，这些许可由FDA授予——制药公司或研究人员必须提交研究性新药（IND）申请，其中包含临床前研究数据、生产工艺信息和候选药物的临床开发计划。FDA审查IND，如果在提交后30天内未提出安全问题，申办者可以启动临床试验。在欧盟，程序不太集中，尽管只通过一个共同电子平台（临床试验信息系统，CTIS）提交单一申请，但每个成员国的国家当局必须分别颁发许可。在两个地区，监管机构的批准后还必须获得机构审查委员会（IRBs）或伦理委员会（ECs）的批准。所有启动的试验都必须在公开可用的数据库中注册——美国的ClinicalTrials.gov和欧盟的EudraCT。
全球范围内，药品都经过相同的临床试验阶段——最初的1期首次人体研究、2期初步疗效/安全性探索和剂量选择研究、3期疗效和安全性确证研究，以及批准后的4期试验，以扩展适应症和/或收集更多关于药物效用的证据。有时还会区分0期试验，这些试验使用非常小的药物剂量，涉及的受试者甚至比典型的1期研究更少。
咨询
两家机构在整个药品开发过程中以及提交档案之前都提供科学咨询。EMA以科学建议或方案协助的形式进行此类咨询，后者专为孤儿药开发者提供。目标是获取有关需要生成哪些证据以证明所开发产品的有效性和安全性以获得监管批准的建议。申办者将他们的问题连同拟议解决方案和产品背景信息编入简报文件中。通常以书面形式收到回复，但有时可以补充与EMA代表的面对面会议。重要的是，从该机构获得的指导对任何一方都没有约束力，并且方法可能会根据后续发展而改变。
与FDA的咨询以正式会议的形式进行。根据不同药品开发阶段和类别组织不同类型的会议。为创新处方药、仿制药和生物类似药提供单独的会议集。FDA在科学咨询期间发布的建议被认为更具约束力，尽管一旦获得新的重要数据，该机构可能会重新考虑其意见。特别是对于pre-IND会议，期间讨论临床开发的初步计划。重要的是，在EMA和FDA中，不遵守所获得的指导都可能导致注册过程失败。
EMA和FDA有时会对某些问题呈现截然不同的观点，这在规划药品开发计划时极难调和。例如，它们可能要求在两个完全不同的人群中进行生物类似药试验，而这些人群无法在单个试验中入组。监管要求的差异也可能阻碍药品开发：例如，EMA对脆弱患者群体的药物安全评估有不同的要求，而FDA则更强调临床终点和生活质量指数，而不考虑人群。在这种情况下，需要进行额外的研究，增加了总体财务负担，有时导致预期收入低于盈亏平衡点。
为了使行业更容易，几年前EMA和FDA决定创建并行科学建议（PSA）选项，在此期间，两家机构的评估员可以同时与申办者交流他们对科学问题的看法。PSA在开发的药品缺乏明确指南或EMA和FDA的思维方式存在重大差异时特别有用。然而，PSA何时可以进行存在某些限制，并非所有申办者的请求都得到积极评估——由于各种原因，一个或两个机构可能会拒绝参与此类程序。
制造和质量问题
良好生产规范（GMP）对全球药品监管机构都至关重要。它们设定了制药公司必须遵守的生产和质量控制方法的最低要求，以确保生产的药品可以安全地给予患者。尽管普遍遵守GMP原则，但每个机构都会发布自己的指南，这些指南可能对某些CMC（化学、制造和控制）方面有不同的看法。重要的是，FDA将GMP指南称为cGMP（c代表"当前"），以强调制造商使用最新、最现代的方法满足GMP，并且法规随着行业发展而不断演变。
EMA和FDA在GMP方法之间的一些最重要的差异显示在上表中。一般来说，欧盟GMP被认为在大多数方面更全面且灵活性较低，与美国标准相比，要求更多，例如需要QP（质量受权人）或定义验证批次的数量。然而，FDA的GMP检查被认为更为严格，因为检查员是联邦雇员，他们可以迅速采取执法行动，如发出警告信、进口警报或启动产品召回。FDA检查通常涉及对文件的广泛审查和严格的员工面试技术。
面向欧盟和美国市场的制造商必须仔细验证是否符合两种不同的监管系统。
批准流程
与上述领域不同，欧盟的药品授权过程与美国的药品授权过程大不相同，尽管提交档案的结构遵循相同的eCTD格式。
在FDA，处方药有两种主要的批准途径：小分子的新药申请（NDA）和生物制品及生物类似药的生物制品许可申请（BLA）。根据PHS法案第351(1)节的定义，生物药物包括：病毒、治疗性血清、毒素、抗毒素、疫苗、血液、血液成分或衍生物、变应原产品、蛋白质（化学合成多肽除外）、类似产品、砷凡纳明或砷凡纳明衍生物（或其他三价有机砷化合物）。两种申请的目标本质上是相同的，即通过提供足够有力的证据证明产品在寻求的适应症中安全有效，从而获得产品的上市许可。然而，在申请内容和审查过程方面存在细微差异。
在两条途径中，申请人都证明所开发的生产工艺能够提供具有足够效力、质量和纯度的药品。然而，对于生物药物来说，这项任务更具挑战性，因为生物药物是在活细胞中生产的复杂分子。例如，药物的纯度必须由更广泛的数据支持，以证明在药物生产过程中没有引入生物性质的外来物质。更复杂（同时风险更高）的制造过程使得FDA的批准前检查不可避免。在NDA的情况下，FDA通常采用基于风险的方法，因此并非总是进行此类检查。
虽然小分子的档案由药品评价研究中心（CDER）审查，但BLA则根据生物药物的类型提交给CDER或FDA的另一个部门——生物制品评价与研究中心（CBER）。CDER负责单克隆抗体和其他治疗性蛋白质、免疫调节药物和生长因子。
在欧盟，有四种药品批准的监管途径：
- 集中式：对所有源自生物技术过程的医疗产品、先进治疗产品、孤儿药以及用于治疗癌症、糖尿病、HIV/AIDS以及神经退行性疾病、病毒性和自身免疫性疾病的新型药物是强制性的。
- 相互认可：仅适用于已在至少一个欧盟成员国获得授权的医疗产品。
- 分散式：可用于集中程序不需要的所有药品。它允许同时在多个欧盟成员国注册产品。分散式程序是最常用的批准途径。
- 国家级：顾名思义，它被希望仅在一个成员国市场销售药品的申办者使用。此类程序随后可能遵循相互认可途径。上市许可由国家监管机构颁发。
如前所述，在"法律框架"部分，与FDA不同，EMA没有批准药品的权力。相反，由每个欧盟国家代表组成的CHMP委员会审查提交的档案并向欧盟委员会提供建议，欧盟委员会随后负责做出最终决定。CHMP负责生物和非生物药品。
EMA和FDA之间还有一些额外的差异值得一提：
- FDA要求提交临床研究的原始数据，并在申请审查期间进行自己的分析。EMA没有此类政策，完全依赖申请人处理的数据。然而，随着2022年欧盟机构宣布原始数据分析试点项目，这种情况可能很快就会改变。
- FDA使用由医疗专业人员、患者代表和其他相关方组成的咨询委员会和小组，支持机构的决策过程。他们对提交的申请发表评论并对药品批准进行投票。然而，投票结果对FDA没有约束力。EMA没有此类委员会。
- 美国有一些额外的批准类别，赋予申办者特殊的营销权利。例如，生物类似药可能被授予可互换性状态，这意味着药店可以在无需提供者许可的情况下将参考产品替换为生物类似药。在欧洲，原研药可以被替换为仿制药或生物类似药，无需引入特殊的监管类别。
历史上，EMA和FDA在药品评估中几乎100%的时间达成一致，但也有一些显著的例外。大多数分歧源于对科学证据的不同解释，尽管有些也涉及监管问题。EMA和FDA评估差异最引人注目的历史例子是减肥药物洛卡塞林（Belviq）和芬特明/托吡酯（Qsymia）。这两种药物的临床试验都指出潜在增加心血管事件风险的可能性。尽管每种情况下的结果都未能达到统计学显著性，但之前已上市但现已撤市的减肥药物（芬氟拉明和右芬氟拉明）的类似经验应作为一个明确的警告信号，表明观察到的安全信号是真实的。EMA采取了更为谨慎的方法，以无法排除现有数据中的心血管风险为由拒绝了上市许可。对于Belviq，CHMP提到了药物引起的瓣膜病（影响心脏瓣膜的严重疾病）的担忧；对于Qsymia，给药后不久心率增加可能导致中风和心脏病发作的风险增加。FDA对这两种产品的风险-效益平衡得出了更为积极的结论，并忽略了心血管安全状况相关的前述不确定性，给予了它们绿灯。然而，与此同时，FDA要求其制造商进行额外的上市后试验，以确认或排除心脏病发作、中风和其他心脏事件潜在增加的风险。事后看来，EMA的立场被证明是错误的——后续研究表明洛卡塞林和芬特明/托吡酯与心脏病发作或中风无关（尽管洛卡塞林后来由于无关的安全问题而被撤市）。然而，FDA因基于不完整数据批准而受到严厉批评，并且没有考虑如果风险得到确认可能产生的严重后果。
另一个不太严重的案例涉及阿巴洛肽——一种最初获得FDA批准但未获得EMA批准的骨质疏松症药物。拒绝上市许可的主要原因是排除两个不符合GCP的站点后，非椎体骨折的统计学显著减少。欧盟指南中明确规定了对此终点的有效性，而美国法规中没有此类要求。
生物类似药法规
生物类似药的引入从公共卫生角度来看确实是一场真正的变革，降低了生物治疗的巨大成本，使社会经济地位较低的患者更容易获得这些治疗。现在，欧盟和美国公民都可以从数十种此类产品中受益，包括用于治疗自身免疫和肿瘤疾病的最成功的单克隆抗体（如利妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿达木单抗）。然而，这些地区的生物类似药市场和监管环境的发展遵循了不同的路径。
EMA比FDA提前多年引入了生物类似药指南，导致市场早期增长和众多生物类似药品牌之间的激烈竞争。欧盟首个生物类似药于2006年获得许可（Omnitrope，含生长激素）。相比之下，美国首个生物类似药Zarxio（含非格司亭）在九年后的2015年才获得批准。最初，相似性测试的水平和FDA批准新产品所需的时间明显超过EMA。然而，自那时以来，注册过程已成功简化，现在FDA在许多生物类似药上比欧洲机构提前几个月批准，超越了EMA在该领域的领导地位。在某些情况下，FDA在没有后期临床研究的情况下批准（包括Nivestym®和Udenyca®在内的非格司亭/培非格司亭生物类似药）。这导致生物类似药的快速普及和医疗成本的大幅降低。
EMA和FDA对生物类似药开发的看法相似。两者基本上以相同的方式定义生物类似药，即与已批准的药品高度相似的生物药品，与参考品在安全性、质量和疗效方面没有临床意义上的差异。然而，公司必须使用来自特定地区的参考产品。因此，EMA申请必须基于使用欧盟来源参考品进行的研究，而对于FDA申请，则必须使用美国来源的产品。
在生物类似药开发方面，质量目标产品概况（QTPP）必须基于参考产品，并需要对其进行长期监测。相比之下，创新药在开发过程中为制造商提供了更多灵活性。了解生物类似药和创新药开发之间的细微差别及其对项目时间表的影响至关重要。
为了简化两个市场的生物类似药开发，制药公司经常在欧盟和美国原研药之间进行所谓的"桥接"。在生物类似药领域，桥接通常包括对3种产品（生物类似药和两个参考品）的直接理化比较，以及进行3路药代动力学相似性研究，以显示其药代动力学特征的等效性。进行三次比较以确定等效性：参考品A和参考品B、生物类似药和参考品A，以及生物类似药和参考品B。只有当所有比较都满足时，才能声称研究成功。成功的桥接允许将关键疗效试验的结果外推以涵盖另一个参考品，例如，欧盟原研药的数据被视为使用了美国原研药生成。这种具有成本效益的策略避免了使用两个参考品进行大型、昂贵的3期试验的需要，当公司在一个地区完成注册后寻求进入另一个市场时特别有用。
生物类似药批准所需的证据在欧盟和美国基本一致。两个司法管辖区对创新生物药和生物类似药都应用类似的药品质量、安全性和有效性标准。开发计划的目标不是再次证明所含活性物质对特定适应症是安全有效的（这需要进行漫长而昂贵的试验），而是建立与原研药在所有上述水平上的相似性。然而，与创新生物药不同，在创新生物药中临床试验数据至关重要，生物类似药的证据等级将最大的重点放在CMC数据上，这些数据对监管决策的影响最大。
上市后监测
一旦药品获得批准，它就成为上市后安全监测的对象，包括被动和主动安全监测。
被动监测依赖于患者、医生或其他相关人员报告不良事件。在欧盟和美国，药品上市许可持有人都被要求收集疑似由其药物引起的不良事件数据。监管机构也收集不良事件数据并分析潜在的安全信号。不幸的是，临床试验通常缺乏统计能力来检测罕见但严重的不良反应——只有通过观察更大规模的患者队列在研究环境外使用该药物才能发现。此外，临床试验通常在定义狭窄的患者群体中进行，这些群体不能代表授权后使用该药物的更广泛人群。
EMA和FDA使用单独但相似的不良事件监测工具：EudraVigilance和FAERS。此外，在美国还有一个专门用于报告疫苗相关不良事件的数据库，称为VAERS。任何人都可以通过填写电子或纸质特殊表格向这些系统提交报告。
主动监测包括由制造商或监管机构进行的授权后安全研究。如果药品批准过程中存在持续的安全问题，EMA和FDA都可以要求进行额外的研究，重点关注潜在的不良事件。通常，此类研究具有观察性质，但在某些情况下，随机对照试验可能被认为更为合适。
基于被动或主动上市后监测的数据，监管机构可能会选择撤回产品、修改标签以包含新的安全信息和/或要求进行额外的确认性研究。EMA和FDA药物警戒法规之间的一些差异涉及风险管理过程。在欧盟，所有制造商都必须在注册过程中提供一份称为风险管理计划（RMP）的文件，该文件概述了公司将实施的药物警戒系统和风险缓解措施。该文件的创建不考虑在审查过程中是否确定了严重的安全问题，并且基于已批准分子的整体安全状况。RMP可以根据成员国的要求进行调整，以符合当地法律要求。在美国监管框架中，类似的风险管理计划称为风险评估与缓解策略（REMS）。与EMA要求的RMP不同，REMS仅适用于在申请审查期间确定存在严重安全问题的特定药品。拟议的风险缓解策略仅适用于这些问题，不考虑已批准药品的整体安全状况。REMS在整个美国领土上是统一的，不能在各州有所不同。
独立路径的后果
欧盟和美国各自具有程序、要求和期望方面的实质性差异的独立监管系统，为寻求在两个市场上注册产品的公司带来了诸多挑战。从FDA获得的指南和建议可能与从EMA获得的相冲突，有时需要进行额外的欧盟或美国特定研究。这不仅增加了财务负担，还使开发路径复杂化并延长了上市时间。监管风险也会上升；例如，额外的临床研究可能会产生与第一个研究相矛盾的发现，或者引发来自机构的额外查询。监管要求的协调无疑将减轻这种风险，并增加到达两个市场的创新药物数量。这将为制药行业带来巨大利益，特别是缺乏资源进行多项试验的中小型企业的利益。
当前和未来的合作
虽然欧盟和美国监管流程的完全统一属于虚构，但EMA和FDA之间的合作正在稳步增长，朝着更大的数据共享、联合咨询程序和指南协调的方向发展。
在最近几十年，EMA和FDA已进入几项重要的合作，旨在加快监管决策、加速药物开发并提高患者安全性。在其监管和科学过程中，两家机构经常交换临床前和临床研究的机密数据、上市后监测（不良药物反应报告）以及GCP/GMP检查。他们还在并行科学建议程序期间相互咨询。
然而，EMA-FDA合作历史上最重要的里程碑是2017年签署的互认协议（MRA），该协议于2019年全面实施。该协议使两家机构能够依赖彼此的GCP/GMP检查，共享检查和质量缺陷信息，并免除产品进口到其领土时的批次测试。
除数据共享和联合会议外，EMA和FDA还定期举行所谓的"集群"虚拟会议——对两家机构都有共同兴趣、需要更密切合作和加强信息交流的领域。这些集群涵盖各种领域，如先进治疗医药产品（ATMPs）、生物类似药、血液制品、肿瘤-血液学药品、孤儿药、儿科药品、药物基因组学和药物警戒。
2011年，当EMA和FDA启动质量源于设计试点计划（Quality by Design Pilot Program），旨在确保ICH Q8、Q9和Q10指南的一致实施，并协调两家机构做出的监管决策时，人们对并行评估程序寄予希望。该计划运行了五年多，最终报告于2017年发布。总共评估了14个申请，但尽管两位监管机构表达了高度积极的反馈，但没有采取进一步步骤。然而，EMA和FDA之间的合作有望随着时间的推移而增加。最近，两个组织宣布将并行科学建议程序扩展到复杂的仿制药/"混合药品"。复杂仿制药是一类不断增长的药品，具有复杂的活性成分、配方或给药途径，或构成药品-设备组合。它们的开发对仿制药公司来说尤其复杂，限制了患者获得更便宜产品的可能性。预计未来几年将有更多重要的举措。
常见问题
EMA和FDA在药品批准方面的主要区别是什么？
EMA通过欧盟成员国的集中程序运作，而FDA直接处理美国市场的批准。在提交格式、审查时间表和咨询流程方面也存在差异。
EMA和FDA之间的临床试验要求有何不同？
虽然两家机构都要求强有力的临床证据，但EMA可能接受更多真实世界数据和适应性试验设计，而FDA通常强调随机对照试验和统计显著性。FDA法规优先考虑IND的快速批准和向机构报告安全问题，而EMA则更注重公众透明度、跨国协调和早期儿科规划。
为什么了解这两种监管系统对生物制药公司很重要？
了解EMA和FDA法规有助于高效进行全球药品开发，减少监管延误风险，并提高在欧洲和美国成功进入市场的机会。
Adam Tuszyner
监管合规专家
拥有临床药理学和循证医学的坚实背景，Adam专注于生物药品的监管科学和临床开发。他撰写并共同开发了各种监管文件，包括FDA和EMA简报材料以及对机构查询的回应。他的职业亮点包括参与与监管机构的关键科学建议以及参与生物类似药的批准。
Anna Małecka
监管经理
Anna是一位生物技术专家，在Mabion工作了15年，之前曾在研发和质量控制部门工作。她支持Mabion客户在药物开发不同阶段导航监管要求。她致力于确保公司执行的文件和流程符合监管要求，并领导科学建议程序、临床试验文件和注册档案的准备工作。
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