引言
脑内出血(ICH)通常是由小穿支动脉破裂引起的，这些动脉由于高血压变化或其他血管异常而发生退变[1-3]。在发达国家，随着血压控制的改善，高血压性脑内出血的发病率已经下降[4]。然而，在发展中国家，脑内出血的负担并未减少[5]。脑内出血的预后各不相同，取决于血肿体积、位置、向脑室的扩展以及其他因素[6]。然而，与缺血性卒中相比，脑内出血导致更高的死亡率和更严重的残疾[7]。在本综述中，我们将总结脑内出血的流行病学、病理生理学、危险因素、预后因素和临床表现。
流行病学
发病率
脑内出血约占所有卒中的10-20%[8,9]，在美国、英国和澳大利亚等西方国家为8-15%[10,11]，在日本为18-24%[12]，在韩国为[4]。脑内出血的发病率在不同国家和种族之间存在显著差异。2000-2008年间，中低收入国家的原发性脑内出血发病率是高收入国家的两倍(每10万人年22例 vs. 10例)[8]。在对36项基于人群的流行病学研究的系统综述中，每10万人年的脑内出血发病率在亚洲人为51.8例，白人为24.2例，黑人为22.9例，西班牙裔为19.6例[13]。在美国的一项基于人群的研究中，识别出1,038名因脑内出血住院的患者，美国黑人的脑内出血发病率高于白人；每10万人年，48.9例 vs. 26.6例[14]。
脑内出血的发病率随年龄增长而增加[15]。荷兰最近一项基于回顾性队列研究的住院患者数据库研究表明，2010年，35-54岁、55-74岁和75-94岁人群每10万人的脑内出血发病率分别为5.9例、37.2例和176.3例。对于所有年龄段，男性每10万人的年发病率高于女性；35-54岁人群为5.9例 vs. 5.1例，55-74岁人群为37.2例 vs. 26.4例，75-94岁人群为176.3例 vs. 140.1例[16]。在一项分析2007年至2009年间区域前瞻性卒中登记数据库的德国研究中，3,448名脑内出血患者中有34%年龄在80岁或以上[17]。
2010年全球疾病负担研究显示，1990年至2010年间，全球出血性卒中(包括脑内出血和蛛网膜下腔出血)的绝对数量增加了47%。脑内出血的新发病例(80%)和死亡(63%)的最大比例发生在撒哈拉以南非洲、中亚和东南亚等中低收入国家。在这二十年间，高收入国家的年龄标化出血性卒中发病率下降了8%(95%置信区间[CI]: 1-15)，而在中低收入国家则增加了22%(95% CI: 5-30)[5]。英国的一项基于人群的研究表明，由于高血压控制的改善，75岁以下高血压相关脑内出血的发病率自1980年代初以来已经下降。然而，对于所有年龄段，脑内出血病例数量保持稳定，这可能是由于75岁以上老年人群中可能由淀粉样血管病引起的非高血压性脑叶出血增加，以及最近抗血栓治疗相关脑内出血的增加。随着人口老龄化，未来由淀粉样血管病引起的脑内出血发病率可能会进一步上升[18]。由于高血压控制的改善，日本的脑内出血发病率已显著下降[12]。在韩国，尚未有基于人群的研究探讨脑内出血发病率的趋势。基于全国健康保险数据库的估计表明，35-74岁韩国人的出血性卒中发病率每年下降1.82%[4]。另一方面，对56项基于人群的研究的系统综述显示，通过汇总高收入国家的数据，1980年至2008年间原发性脑内出血的总体年龄标化发病率没有显著变化[8]。
死亡率
脑内出血的病死率约为1个月时40%，1年时54%。只有12%至39%的患者能实现长期功能独立。1980年至2008年间的脑内出血结局荟萃分析显示，这一时期的病死率没有明显变化[13]，但英国和美国的大样本回顾性研究显示，自2000年以来病死率显著下降[19,20]。全球卒中流行病学研究显示，早期卒中病死率(21天至1个月)在不同国家和研究期间存在显著差异；高收入国家的病死率为25-30%，而中低收入国家为30-48%[8]。脑内出血病死率的下降可能归因于重症监护的改善[21]。在韩国，根据全国保险数据库估计，2004年脑内出血的病死率高达35%。然而，2009年的院内30天病死率则低得多，为10.2%[4]。
病理生理学
高血压血管变化
脑内出血通常是由长期高血压导致退化的血管破裂引起的。责任动脉显示出明显的中膜和肌肉退化[2]。在一些患者中，可以看到内皮下纤维素样坏死伴有微动脉瘤和局部扩张。与长期高血压明显相关的脂质透明变性最常见于非脑叶脑内出血[22]，而脑淀粉样血管病(CAA)在脑叶脑内出血中相对更为常见[23]。
脑淀粉样血管病
CAA的特征是淀粉样β肽沉积在大脑皮层、软脑膜和小脑的毛细血管、小动脉和中小动脉中[24]。脑小血管中的CAA导致老年人自发性脑内出血，通常与19号染色体上载脂蛋白E ε2和ε4基因的变异相关[25,26]。21号染色体上的APP位点重复也在家族性早发性阿尔茨海默病和CAA患者中发现。CAA相关脑内出血主要发生在老年人中，而罕见的家族性综合征可能在相对年轻的患者中表现出来[25]。
分子病理生理学
脑内出血的初始损伤机制是血肿的占位效应压迫脑实质，导致实质结构的物理破坏[27]。由于血肿扩大引起的颅内压增高会影响血流、机械变形、神经递质释放、线粒体功能障碍和膜去极化。因此，血肿周围区域的神经元损伤包含由血液衍生因子引起的水肿和炎症环境[28-30]。脑损伤的次要机制与内皮损伤和血红蛋白分解后的凝血级联反应有关，特别是凝血酶[31-33]。凝血酶导致炎症细胞浸润大脑，间充质细胞增殖，脑水肿和瘢痕组织形成[34]。凝血酶结合蛋白酶激活受体1并激活中枢神经系统的小胶质细胞和补体级联。结果，多个免疫通路被激活，导致细胞凋亡和坏死。内皮损伤后神经元中的血红素流入导致铁释放和神经元损伤[1,2,7]。
危险因素
可改变的危险因素包括高血压、吸烟、过量饮酒、低密度脂蛋白胆固醇降低、低甘油三酯和包括抗凝剂、抗血栓剂和拟交感神经药物在内的药物。不可改变的危险因素包括老年、男性性别、CAA和亚洲种族(表1)[35,36]。INTERSTROKE研究是一项在22个国家对6,000名个体进行的国际病例对照研究，显示高血压、吸烟、腰臀比、饮食和高酒精摄入是脑内出血的主要危险因素，这些可改变的危险因素占归因风险的88.1%[37]。
高血压是自发性脑内出血最重要的危险因素，高血压对深部脑内出血的贡献大于对脑叶脑内出血的贡献[38,39]；深部脑内出血患者中高血压的患病率是脑叶脑内出血患者的两倍[40]。当前吸烟[35]和大量饮酒[41]与脑内出血风险增加相关。一项澳大利亚病例对照研究表明胆固醇水平与脑内出血风险呈反向关系[42]。另一项研究发现，低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平与更严重的脑内出血相关[43]。华法林的使用使脑内出血风险增加两到五倍，取决于抗凝强度[44]。由于老年人群中口服抗凝剂的使用增加，抗凝相关脑内出血如今正在增加[45]。抗血小板治疗可增加脑内出血风险。几项病例对照研究未显示抗血小板使用会增加脑内出血风险[42,46]，但荟萃分析显示抗血小板治疗与脑内出血风险的小幅但显著增加相关[47,48]。此外，荟萃分析显示，既往使用抗血小板药物与脑内出血后的死亡风险增加相关[49]，另一项研究表明既往使用抗血小板药物增加了早期血肿扩大的风险[50,51]。特别是，与抗血小板单药治疗相比，双重抗血小板治疗可能会进一步增加脑内出血风险。在心房颤动患者中，与单独使用阿司匹林相比，阿司匹林加氯吡格雷的脑内出血风险几乎是其两倍(0.4% vs. 0.2%)[52]。
据报道，苯丙胺、海洛因、安非他明和麻黄碱等拟交感神经药物与脑内出血相关，特别是在年轻患者中。相对高剂量的苯丙醇胺是出血性卒中的独立危险因素，特别是在女性中[53]。在一项韩国病例对照研究中，感冒药中低剂量的苯丙醇胺也与女性出血性卒中风险增加相关[54]。在一项基于人群的研究中发现，慢性肾病增加了脑内出血风险，在调整协变量后，这种关联仍然显著[55]。慢性肾病可能是高血压性脑内出血的主要机制——脑血管小血管疾病的标志物[56]。慢性肾病患者中的血小板功能障碍也可能解释脑内出血风险的增加。
脑微出血(CMBs)
CMBs在5%至23%的老年人中被检测到[57]。Framingham研究表明，CMBs在年龄较大和男性个体中更为普遍[58]。在其他研究中，CMBs与高血压、糖尿病和吸烟相关[57,59]。CMBs与自发性脑内出血风险增加相关[60]，并可能增加华法林或抗血小板相关脑内出血的风险[61]。因此，对于CMBs患者使用抗血栓药物时，应考虑其益处和风险[62]。
其他潜在危险因素
分娩次数增加可能与脑内出血风险增加相关。与无生育或单胎生育的女性相比，多胎生育的女性脑内出血风险显著更高，且随着胎次增加，风险呈上升趋势[63]。蓝领职业、长时间工作和高强度体力活动的延长可能与脑内出血风险增加相关[64]。也有报道称，长时间睡眠(超过8小时)与脑内出血风险增加相关[65]。
预后因素
脑内出血的已知不良预后因素包括大血肿体积、血肿扩大、脑室内出血、幕下位置、老年、CT扫描上的对比剂外渗("点征")和抗凝剂使用(表2)。脑内出血评分(ICH Score)是一种简单的临床分级量表，可能有助于分层风险；ICH评分高的患者死亡率高[6]。在亚洲研究中，发热、初始格拉斯哥昏迷评分低、大血肿、脑室内出血和糖尿病是不良结局的独立预测因子[66,67]。急性脑出血分析是一项大型病例对照研究，显示广泛的白质病变与较低的格拉斯哥昏迷评分和较高的死亡率相关[68]。入院时或24小时的高血糖水平也与卧床状态或30天死亡率增加的风险相关[69]。慢性肾病(肾小球滤过率<60 mL/分钟/m²)也被报道与不良结局相关[70]。除了已知的生物学因素外，早期停止治疗可能影响脑内出血的结局。在美国的一项研究中，即使调整了脑内出血死亡率的预测因子，早期不进行心肺复苏的决定也与短期和长期死亡率独立相关，表明对脑内出血患者的早期停止治疗决定应谨慎做出[71]。目前的美国指南建议将不进行心肺复苏的指令推迟至住院至少第二天[72]。
临床表现
虽然一些人在用力或突然情绪紧张时发生脑内出血，但大多数脑内出血发生在常规活动中。神经症状通常在几分钟或几小时内恶化。脑内出血最常见的部位是壳核，临床表现因脑内出血的大小和位置而异[73]。常见的脑内出血症状包括头痛、恶心和呕吐。头痛在大血肿患者中更为常见，归因于脑膜痛觉纤维的牵引、颅内压增高或脑脊液中的血液。小的深部血肿很少与头痛相关。据报道，约50%的半球脑内出血患者出现呕吐，在小脑出血患者中更为常见。通常与颅内压增高相关。大血肿的患者常因颅内压增高和丘脑及脑干受压而出现意识水平下降。昏睡或昏迷表明脑干网状激活系统受累的大血肿[74]。据报道，约10%的脑内出血患者和约50%的脑叶出血患者出现癫痫发作。癫痫通常在出血开始时或24小时内发生[75]。神经功能恶化在住院前和住院期间很常见，可能表明早期血肿扩大或水肿加重[1]。涉及基底节或丘脑的幕上脑内出血患者有对侧感觉运动障碍。脑叶出血可能表现为高级皮质功能障碍症状，如失语、忽视、凝视偏斜和偏盲。幕下脑内出血患者出现脑干功能障碍的体征，如眼球运动或其他颅神经异常，以及对侧运动障碍[2]。超过40%的CAA相关脑内出血患者有某种程度的认知功能障碍，在某些情况下，认知变化可能先于脑内出血[76,77]。
抗凝相关脑内出血的预后通常很差，高达76%的患者要么死亡，要么成为依赖者[78]。大约一半的患者，脑内出血症状在24小时内缓慢进展[79,80]。由于未凝固的血液，在12小时内可以看到独特的液-血界面外观[81]。最近，由于NOACs使用增加，非维生素K拮抗剂口服抗凝药(NOAC)相关脑内出血的检出率逐渐增加。在一项小型观察性研究中，与华法林相关脑内出血相比，NOAC相关脑内出血患者的脑内出血体积较小，临床结局较好[82]。由于已开发出针对NOACs的特异性解毒剂(因子Xa抑制剂的andexanet alfa[83,84]和达比加群的idarucizumab[85])，需要研究它们对NOAC相关脑内出血结局的影响。
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