在《大脑医学》近期发表的一篇Genomic Press专访中，埃里克·J·内斯特勒博士回顾了早期对脑化学的迷恋如何推动全球精神疾病研究的变革。作为西奈山医学院安妮和乔尔·埃伦克兰茨院长，他描述了近四十年来致力于揭示药物和压力影响人类行为的分子机制的经历。最初在诺贝尔奖得主保罗·格林加德实验室研究基础蛋白质信号传导的努力，最终发展为对生活经历如何随时间改变大脑基因活性的深刻理解。
内斯特勒博士将科学兴趣追溯至长岛拿骚县家中地下室的特殊家庭实验室。在父亲——纽约市公立学校系统高中生物教师——指导下，他学会了设计和实施实验。这些项目后来成为获奖科学竞赛作品，为其在耶鲁大学的学术道路奠定基础，他在那里获得学士、博士和医学博士学位，同时接受格林加德博士培训。
在分子精神病学领域建立新学科
他将耶鲁医学院研究团队命名为"分子精神病学实验室"的决定被证明极具前瞻性。当分子生物学应用于精神病学问题仍被视为大胆之举时，内斯特勒博士与同事罗恩·杜曼博士已认识到该领域亟需新科学方向。这一命名彰显了真正抱负。数年后，他被任命为耶鲁大学分子精神病学部创始主任，这得益于时任主任乔治·亨宁格博士的主动让贤。内斯特勒博士常将此视为慷慨典范，并在其职业生涯中努力将其传递给年轻科学家。
关于大脑适应的突破性见解
与其工作相关的最具影响力发现之一涉及转录因子ΔFosB。这种蛋白质在长期药物暴露和持续压力期间于大脑奖赏回路中积累，改变受影响神经元的基因表达模式。与多数快速分解的蛋白质不同，ΔFosB可保持活性数周至数月。这种异常长的寿命为短暂经历如何导致情绪、动机和行为的持久变化提供了生物学解释。全球研究人员现将ΔFosB视为导致成瘾易感性的关键因素。
此次专访突显了Genomic Press开放获取出版物所具有的前瞻性科学对话特点，使前沿发现得以全球共享。该组织对广泛无障碍传播的承诺，已加速医学科学多领域的进展。
从信号通路到单细胞生物学
约四十年间，研究方向发生显著演变。早期聚焦细胞内信号级联，随后扩展至塑造大脑特定区域行为的转录因子和基因网络研究。约二十年前，内斯特勒团队开始探索表观遗传调控——环境条件引发大脑功能持久改变的染色质修饰机制。科学工具的进步使研究日益精细：从全脑区域到单细胞类型，再到揭示早期研究未见细微差异的单细胞分析。这些进展引发关键问题：这些发现能否最终导向针对单个患者特定神经元群体的个性化治疗？
心理健康科学的新方向：韧性
该研究计划的核心在于强调韧性而不仅是病理学。实验室在动物中识别出特定分子、细胞和神经回路特征，使它们在压力或药物暴露后仍能维持正常行为。这些动物表现出在易感个体中缺失的自然保护机制。某些大脑具有内置防御能力的观点影响深远，为开发增强韧性而非仅修复损伤的治疗方法开辟新途径。
"除寻求逆转药物或压力暴露有害影响的方法外，还可开发促进天生易感个体自然韧性机制的治疗方案，"内斯特勒博士在采访中解释。多种基于韧性的方法正进行抑郁症临床试验，为基础研究指导新治疗可能性提供最清晰例证之一。这些治疗的潜在成功将引发关于未来十年精神病学护理演变的关键问题。
跨物种证据与保护科学完整性的必要性
动物研究的关键发现已获成瘾和压力障碍患者尸检人脑组织研究的支持，有力证明实验室发现适用于人类。内斯特勒博士发表800余篇论文及精神疾病神经生物学、分子神经药理学专著，被引超177,000次，h指数210，跻身全球最具影响力科学家行列。
谈及对科学未来的最大担忧，他发出明确警告："我最恐惧科学被政治化，而科学绝不能政治化。蓝州和红州民众罹患相同疾病。"此观点强调在政治压力威胁多地区实证研究之际，保护科学独立性的紧迫性。Genomic Press推进开放获取医学科学的使命，与科学服务全球民众的愿景高度契合。
由家庭、指导和奉献塑造的人生
研究之外，内斯特勒博士珍视与45年婚姻的妻子苏珊、三个子女大卫、马特和简、其配偶及五名18个月至4岁孙辈共处时光。他将核心特质描述为勤奋与慷慨，视组织能力与纪律性为最强技能，并希望培养更多耐心、更勇于挑战不友善行为。
当被问及最大骄傲时，他未提所获荣誉——包括朱利叶斯·阿克塞尔罗德导师奖、生物精神病学学会金牌奖、美国国家科学院与国家医学院院士身份，以及乌普萨拉大学和康科迪亚大学荣誉博士学位，而是强调前学生与博士后研究员的成就。
其指导哲学源于西奥多·罗斯福的名言：荣誉属于"真正身处竞技场的人，脸上沾满尘土、汗水和鲜血"。近四十年来，内斯特勒博士始终坚守此竞技场，其发现持续塑造着世界对大脑及应对逆境方式的理解。
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