巴斯大学的研究人员开发了一项新技术，利用细菌在活细胞内构建、化学稳定并测试数百万种潜在药物分子，从而大大加快了针对难以治疗癌症的新疗法发现过程。
该校生命科学系的科学家正在研究肽——氨基酸短链（蛋白质的构建单元）——作为一类臭名昭著的“不可成药”癌症驱动因子（即转录因子）的潜在药物。这些蛋白质充当控制基因活性的主开关，在癌症中经常过度活跃。
化学“装订”稳定肽
在他们最新发表于《细胞化学生物学》的研究中，该团队创建了一个细菌系统，每个细菌产生一种不同的肽，随后在活细胞内部进行化学修饰。这一化学步骤如同分子订书针，将每个肽锁定成一种它通常不会采用的定义形状。
关键在于，这种化学“装订”发生在肽被制造之后但仍在细胞内部时，使得研究人员能够直接在生物环境中测试数百万种结构稳定的肽。
巴斯大学的乔迪·梅森教授（Revolver Therapeutics公司首席执行官）解释这项新技术。（视频说明）
由于化学反应在活细胞内进行，该方法比传统的肽药物发现更清洁、更环保、成本也更低。它避免了通常在实验室中制造和“装订”肽所需的有毒溶剂和多步化学过程。
传统方法需要先制造肽，然后纯化、化学修饰，然后再纯化。相比之下，装订后的肽可以直接从细胞中一步回收，过程简化。这种简洁性也使该方法具有内在的可扩展性，因为用于发现的相同细菌过程原则上可以适用于更大规模的肽生产和制造。
最佳阻断剂的生存
随后，利用该团队开发的“转录阻断存活（TBS）试验”技术对这些修饰后的肽进行活性筛选。在该系统中，只有那些所产生的肽成功阻断了致癌转录因子的细菌才能存活。
通过将化学肽稳定化与TBS试验相结合，研究人员可以在一次实验中同时制造并筛选数千万种不同的装订肽变体，以评估其关闭转录因子靶点的能力。
巴斯大学的乔迪·梅森教授解释了化学“装订”肽如何帮助稳定它们。（视频说明）
由于生存取决于成功阻断靶点，最有效的装订肽会迅速在细菌群体中占据主导地位。同时，任何不稳定、无效或有毒的肽都会在该过程中被自动淘汰。
巴斯大学生命科学系的安德鲁·布伦南博士（论文第一作者）表示：“某些癌症是由卡在‘开启’位置的转录因子驱动的，导致癌细胞在不该生长和扩散的时候生长和扩散。这种不受控制的生长正是肿瘤形成和转移的根源。”
“我们的方法利用肽来干扰这些有缺陷的开关。新颖之处在于，我们可以在细胞内部化学稳定数千万种不同的肽并同时进行测试，而不是在实验室后期再进行。”
“只有那些产生既稳定又有效的肽的细菌才能存活，所以最佳候选者自然而然地脱颖而出。”
“这是一种让生物学和化学协同作用的强大方式。”
潜在的癌症新疗法
该团队通过发现一种名为CREB1的转录因子的肽抑制剂，展示了这项技术的力量。CREB1在包括结直肠癌在内的多种癌症中过度活跃。他们证明，最有前景的肽能够进入在实验室中培养的人类癌细胞，关闭CREB1控制的通路，并选择性地杀死癌细胞。
下一步将是在更复杂的组织模型和动物研究中测试这些肽抑制剂是否有效。
巴斯大学生命科学系以及可持续性与气候变化研究所的乔迪·梅森教授表示：“令我们兴奋的是，我们不仅找到了能结合靶点的肽，而且这些肽经过化学稳定、抗降解，并且在活细胞中具有功能。”
“这为攻克那些长期被认为是‘不可成药’的癌症靶点开辟了一条全新的途径。”
出版物详细信息
《细胞内环化耦合肽库筛选产生有效的转录因子拮抗剂》，《细胞化学生物学》（2026年）。DOI: 10.1016/j.chembiol.2026.02.002
期刊信息： 细胞化学生物学
提供方： 巴斯大学
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