与旨在清除已形成斑块的治疗方法不同，左乙拉西坦的作用方式不同。它首先阻止有毒β-淀粉样蛋白肽的产生。
数十年来，研究人员已经认识到阿尔茨海默病的特征是脑中积累有毒蛋白质片段。但一直不清楚的是，这些有害片段究竟是如何以及在哪里产生的。
在一项新研究中，西北大学的科学家报告说，他们已经确定了阿尔茨海默病患者中这种有毒积累的位置和时机。该团队还发现，一种已经获得FDA批准的廉价药物可以在损害开始之前中断这一过程。
通过结合动物模型、实验室培养的人类神经元以及来自阿尔茨海默病高风险个体的脑组织，研究人员专注于一种特别有害的片段，即β-淀粉样蛋白42。他们发现这种肽积聚在突触囊泡内，突触囊泡是神经元用来释放化学信号并相互通信的小囊。
当科学家用左乙拉西坦处理动物和人类神经元时，这种广泛使用的抗癫痫药物（已有数十年历史）阻止了β-淀粉样蛋白42的形成。通过阻止该肽的产生，左乙拉西坦中断了导致淀粉样斑块积聚的事件链。
（通讯作者杰弗里·萨瓦斯在芝加哥西北大学与实验室成员交谈。图片来源：西北大学）
“虽然目前市场上许多阿尔茨海默病药物，如lecanemab和donanemab，被批准用于清除现有的淀粉样斑块，但我们发现了这一机制，它能阻止β-淀粉样蛋白42肽和淀粉样斑块的产生，”通讯作者、西北大学范伯格医学院行为神经学副教授杰弗里·萨瓦斯博士说。“我们的新结果揭示了新的生物学机制，同时也为新的药物靶点打开了大门。”
该研究结果近期发表在#### 将抗癫痫药物引入阿尔茨海默病斗争
该发现的核心是淀粉样前体蛋白（APP），这是一种对大脑发育和突触形成至关重要的分子，突触是允许神经元通信的连接。当APP被异常处理时，它会产生β-淀粉样蛋白肽，包括与阿尔茨海默病密切相关的β-淀粉样蛋白42。西北大学的研究人员发现，APP在神经元内移动的方式有助于决定是否产生β-淀粉样蛋白42。
动画展示了突触囊泡周期中神经元内部发生的情况，以及服用左乙拉西坦如何使APP在细胞表面停留更长时间，从而将其从产生有毒β-淀粉样蛋白42的路径中转移开。来源：Nalini Rao，西北大学
左乙拉西坦作用于突触囊泡周期，这是一个支持每一个想法、记忆、运动和感觉的持续过程。在这个周期中，药物附着在一个名为SV2A的蛋白质上。这种相互作用减缓了神经元从细胞表面回收和回收囊泡成分的步骤。通过延迟这种回收过程，左乙拉西坦让APP在神经元表面停留更长时间。这种转变将APP引导离开产生有毒β-淀粉样蛋白42的内部路径。
“在我们30、40、50岁的时候，我们的大脑通常能够引导蛋白质远离有害途径，”萨瓦斯说。“随着年龄增长，这种保护能力逐渐减弱。这不是疾病的表现；这只是衰老的一部分。但在发展成阿尔茨海默病的大脑中，过多的神经元走错了路，这时就会产生β-淀粉样蛋白42。然后是tau蛋白（或‘缠结’），然后是细胞死亡，然后是痴呆，然后是神经炎症——然后一切就太晚了。”
药物需要“非常非常早”服用
萨瓦斯强调，预防需要极早干预。阿尔茨海默病高风险人群可能需要在“非常非常早”的时候开始服用左乙拉西坦，可能要比新近FDA批准的阿尔茨海默病检测能够检测到轻度升高的β-淀粉样蛋白42水平早20年。
“你不能在已经患有痴呆症时服用这种药物，因为大脑已经发生了许多不可逆的变化和大量细胞死亡，”萨瓦斯说。
通讯作者杰弗里·萨瓦斯在实验室指着电脑，与他的实验室成员讨论他们最近在《科学转化医学》上发表的论文。来源：西北大学
由于这个狭窄的时间窗口，研究团队正在考虑将重点放在患有遗传性阿尔茨海默病的人身上，包括唐氏综合症患者。尽管这类患者人数较少，但他们可能是首批从基于这项研究的预防策略中受益的人。
挖掘现有的人类临床数据
由于左乙拉西坦已获FDA批准并广泛用于癫痫治疗，研究人员检查了现有的医疗记录是否可能揭示其对阿尔茨海默病进展影响的线索。利用国家阿尔茨海默病协调中心的数据，他们进行了一项相关分析，比较了服用左乙拉西坦、劳拉西泮以及其他或不服用抗癫痫药物的患者的预后。
分析显示，与其他组相比，接受左乙拉西坦治疗的阿尔茨海默病患者在认知衰退诊断与死亡之间经历了有意义的延迟。
“尽管变化幅度很小（大约几年），但这一分析支持左乙拉西坦减缓阿尔茨海默病病理进展的积极作用，”萨瓦斯说。
研究也检查了唐氏综合症大脑
除了在基因工程小鼠模型和培养的人类神经元中进行实验外，研究团队还分析了一些唐氏综合症患者的脑组织，这些患者在20多岁或30多岁时因事故或其他无关原因死亡。萨瓦斯解释说，超过95%的唐氏综合症患者在40岁左右会发展成一种侵袭性的早发型阿尔茨海默病，因为APP基因位于他们细胞中存在三个拷贝的染色体上。
“通过获取在20多岁或30多岁时去世的唐氏综合症患者的大脑，我们知道他们最终会发展成阿尔茨海默病，这给了我们研究人脑中最初早期变化的机会，”萨瓦斯说。
研究人员观察到相同的突触前蛋白积累，萨瓦斯实验室此前在小鼠模型中也发现了这一点。这种早期积累发生在突触丢失和痴呆症状出现之前。
“这就是我们和其他人称之为阿尔茨海默病的矛盾阶段，也就是说，在突触丢失和痴呆发生之前，第一件事是突触前蛋白的积累，”萨瓦斯说。“所以可以想象，如果你在患者十几岁时就开始给他们服用左乙拉西坦，它实际上可能具有预防性治疗效果。”
萨瓦斯承认左乙拉西坦“并不完美”，并指出这种药物从体内清除相对较快。他和同事们正在努力开发改进版本，使其能够更长时间保持活性，并更精确地靶向阻止淀粉样斑块形成的机制。
参考文献：“Levetiracetam prevents Aβ production through SV2a-dependent modulation of APP processing in Alzheimer’s disease models” by Nalini R. Rao, Ivan Santiago-Marrero, Olivia DeGulis, Toshihiro Nomura, Kritika Goyal, SeungEun Lee, Timothy J. Hark, Justin C. Dynes, Emily X. Dexter, Maciej Dulewicz, Junyue Ge, Arun Upadhyay, Eugenio F. Fornasiero, Robert Vassar, Jörg Hanrieder, Anis Contractor and Jeffrey N. Savas, 11 February 2026, Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.adp3984
该研究的资金由美国国立卫生研究院和治愈阿尔茨海默病基金提供。
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