胶质母细胞瘤是一种极具挑战性的恶性肿瘤，具有明显的复发倾向。缺氧微环境是其治疗抵抗的关键因素。高气压氧疗（HBOT）通过提高组织氧分压和逆转缺氧状态，在胶质母细胞瘤管理中表现出"双重效应"。一方面，HBOT通过产生活性氧（ROS）增强放射敏感性，通过增强细胞毒性和改善血管灌注提高化疗效果，通过血管正常化和免疫细胞调节重塑肿瘤微环境，并减弱癌干细胞特性。另一方面，HBOT也可能促进肿瘤进展：氧化应激可导致基因组不稳定，而HIF、NF-κB和VEGF介导的促生存通路的激活可能促进恶性适应和增殖。鉴于这些相互矛盾的考虑因素，在胶质母细胞瘤中应用HBOT的临床实践仍处于探索阶段。未来研究应侧重于优化HBOT方案并探索与其他治疗方法的联合应用。
引言
胶质母细胞瘤是最常见且侵袭性最强的原发性脑肿瘤，其特征是弥漫性侵袭和对常规治疗（手术、放疗、替莫唑胺）的抵抗。缺氧微环境是恶性进展和治疗抵抗的关键驱动因素。HBOT（在1.5-3.0绝对大气压下吸入100%氧气）显著提高肿瘤氧张力，为对抗缺氧提供了一种有前景的方法。然而，HBOT表现出复杂的"双重效应"——它可能增强抗肿瘤效果，但也存在促进肿瘤进展的风险。本综述通过综合现有证据，评估HBOT在分子机制、临床应用和未来方向方面的治疗潜力。
HBOT在胶质母细胞瘤中的生物学基础
胶质母细胞瘤组织的氧含量通常低于5%，在坏死核心中降至0.1%以下。缺氧通过上调干细胞标志物（CD133）、抵抗分子（MGMT、MRP1、MDR-1）和促生存通路（HIF-1α、HIF-2α）促进恶性生长、侵袭和抵抗。HBOT通过大幅增加血浆中溶解的氧气来逆转缺氧。然而，其效果不一致，双重性质使临床应用复杂化。
HBOT的抗肿瘤潜力
- 放射增敏：HBOT将肿瘤氧水平提高100-115%，增强放疗引起的ROS介导的DNA损伤。研究表明，HBOT联合放疗可显著抑制增殖，增加细胞凋亡，并延长胶质母细胞瘤模型的生存期。
- 化疗增敏：HBOT通过提高肿瘤pO₂，降低HIF-1α、TNF-α、IL-1β、VEGF和NF-κB，增强尼莫司汀（ACNU）和替莫唑胺（TMZ）的疗效。HBOT与TMZ联合使用可减少血管密度和Ki67表达，导致肿瘤缩小和生存期延长。
- 靶向治疗增敏：HBOT与HIF-1α抑制剂（如牡荆素）或CK2抑制剂联合使用可抑制肿瘤生长和细胞存活。
- 微环境和免疫：HBOT使肿瘤血管正常化，减少瘤周水肿，增强药物输送和免疫细胞浸润，调节细胞因子释放（如增加IL-10），并通过抑制TNF-α、NF-κB和IL-1β抑制炎症浸润。
- 癌干细胞抑制：HBOT下调干性标志物（CD133、CD15、SOX2），抑制自我更新和肿瘤形成，并减少CD133⁺A2B5细胞的比例。
潜在的促肿瘤风险和争议
一些研究报告称，HBOT促进胶质母细胞瘤生长，减少坏死，并增加肿瘤体积。机制包括：
- 氧化应激诱导的基因组不稳定：升高的ROS可能导致DNA损伤和表观遗传变化，增加突变率并加速肿瘤进化。
- 促生存通路的激活：ROS可早期激活NF-κB。HBOT通过一氧化氮信号稳定HIF-1α，增加VEGF和bFGF，促进血管生成和细胞生长。HBOT可能引起间歇性缺氧-再氧合，其本身强烈诱导氧化应激并激活HIF-1α。HIF通路的整体效果取决于治疗参数（压力、持续时间、频率）和肿瘤背景。
临床研究和应用场景
- 确立应用：治疗放射性坏死（RN）和术后恢复——HBOT减少水肿，修复坏死组织，并改善神经症状。
- 探索性应用：HBOT与放射化疗联合使用。小规模研究表明，HBOT可延长无进展生存期和总生存期，但结果不一致且缺乏大规模试验。大多数研究使用单一的HBOT参数，没有对患者进行亚组划分，联合治疗仅限于传统放疗和化疗。
未来治疗策略
- 优化治疗方案：
- 精准化——研究不同HBOT参数（压力、持续时间、频率）在胶质母细胞瘤分子亚型（IDH突变、MGMT甲基化、干细胞标志物）中的生物效应。
- 个体化——识别预测性生物标志物（HIF-1α、CA9、CD133、CD15、SOX2）以选择最可能受益的患者。
- 时机——确定与放疗和化疗结合的最佳时间（治疗前、治疗中或治疗后）。
- 探索新型联合策略：
- 免疫检查点抑制剂——HBOT可能逆转缺氧介导的免疫抑制，增强T细胞活性并克服抵抗。
- 靶向治疗——将HBOT与ROS、HIF、VEGF或NF-κB通路抑制剂（如N-乙酰半胱氨酸）联合使用。
- 肿瘤治疗电场（TTFields）——探索HBOT是否影响TTFields的疗效。
局限性
作为一篇小型综述，本文未对所有可用数据进行定量综合，可能存在选择偏倚。当前临床证据基础尚不成熟——大多数研究规模小、非随机，且缺乏标准化的HBOT方案。未来研究需要设计良好的多中心随机对照试验，采用标准化方案、基于生物标志物的患者分层，以及系统探索组合策略。
结论
HBOT在胶质母细胞瘤治疗中表现出双重作用。在抗肿瘤方面，它增强了放射敏感性和化学敏感性，改善了肿瘤微环境，并减弱了癌干细胞特性。在促肿瘤方面，它可能激活促生存信号通路，增加与氧化应激相关的基因组不稳定，并在某些条件下可能促进肿瘤进展。未来研究应着重优化HBOT方案，进行严格的临床试验，并探索与已建立和新兴疗法（放射化疗、靶向药物、免疫治疗）的协同组合，以安全有效地将HBOT整合到全面的胶质母细胞瘤管理中。
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