氯烟贝特Ronifibrate

核心定义

一、药物基本属性

1. 药品分类

• 化学药品：氯烟贝特（Ronifibrate）是一种人工合成的有机化合物，属于芳氧基异丁酸类衍生物（贝特类，Fibrates）。

2. 来源与性状

• 来源：完全化学合成。
• 性状：具体物理化学性质（如熔点、溶解度等）在公开文献中描述较少。作为贝特类药物，通常为白色或类白色结晶性粉末。
• 历史与定义：氯烟贝特是纤维酸类（贝特类）降脂药家族成员之一，于20世纪后期开发。其设计旨在通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）来调节脂质代谢，主要降低血清甘油三酯（TG）和升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。

3. 管理级别

• 级别：非管制处方药（普通处方药，Rx-G）
• 原因：
  • 氯烟贝特及其同类贝特类药物主要用于治疗血脂异常，不具有成瘾性、精神活性（如镇静、兴奋、致幻）、麻醉作用、显著的急性毒性（医疗用毒性药品范畴）或放射性。
  • 其潜在风险（如肝毒性、肌毒性）属于药物本身的不良反应范畴，需要通过处方由医生评估风险获益比后使用，并进行监测，但不符合纳入麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品或放射性药品管制的标准。
  • 全球主要药品监管机构（如EMA、原国家药品监督管理局等）均将其归类为处方药，但非管制类。

4. 临床价值

• 分类：警示性退市药（H1）
• 原因：
  • 显著的肝脏毒性风险：氯烟贝特在临床应用中被发现与严重的、有时是致命的肝毒性事件（包括肝炎、肝衰竭）相关。其肝脏毒性风险被认为显著高于其他贝特类药物（如非诺贝特、苯扎贝特）。
  • 监管机构行动：基于对其肝脏安全性的严重担忧，氯烟贝特已在多个国家和地区（包括欧盟和中国）被撤销上市许可或从未获批上市。例如，欧洲药品管理局（EMA）在评估后认为其风险大于获益，导致其退出欧洲市场。
  • 临床实践淘汰：由于其独特且严重的肝脏安全性问题，氯烟贝特在全球范围内已基本不再用于临床治疗，被其他安全性相对更好的贝特类药物（主要是非诺贝特）所替代。它属于因严重安全性问题而被监管机构要求退市的药物。

二、核心功效与临床应用

• 核心功效：
  1. 显著降低血清甘油三酯（TG）：作为PPARα激动剂，主要通过增加脂蛋白脂肪酶（LPL）活性、减少载脂蛋白C-III（ApoC-III）合成，从而加速富含TG的脂蛋白（如乳糜微粒、极低密度脂蛋白VLDL）的分解代谢。
  2. 升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）：通过调节载脂蛋白A-I（ApoA-I）和A-II（ApoA-II）的表达，促进HDL的合成和成熟。
  3. 适度降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）：效果通常弱于他汀类药物，且在部分患者（尤其是高TG血症患者）中，初始可能引起LDL-C升高或出现小而密LDL增多（需监测）。
• （历史/理论上的）临床应用：
  • 曾考虑用于治疗严重的高甘油三酯血症（如TG > 500 mg/dL 或 5.6 mmol/L），以降低急性胰腺炎风险。
  • 曾考虑用于治疗混合型高脂血症（TG升高伴HDL-C降低）。
  • 重要提示：由于其已退市（H1状态），氯烟贝特已无合法的、常规的临床应用。其临床应用信息仅具有历史参考意义。对于其适应症，临床首选其他贝特类药物（如非诺贝特）或其他降脂药物（如他汀类、ω-3脂肪酸乙酯）。

三、使用禁忌与注意事项

（基于其历史使用数据和退市原因，以下信息具有重要警示意义）
1. 副作用

• 肝胆系统：
  • 最严重且关键副作用：药物性肝损伤（DILI）。可表现为无症状的转氨酶（ALT, AST）升高、肝炎（乏力、食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、黄疸）、胆汁淤积，严重者可导致肝衰竭、需肝移植或死亡。这是其被撤市的主要原因。
  • 胆石症风险可能增加。
• 肌肉骨骼系统：
  • 肌病：表现为肌痛、肌无力、肌肉压痛。
  • 横纹肌溶解症：罕见但严重，可导致肌红蛋白尿（酱油色尿）、急性肾损伤。与他汀类药物联用时风险显著增加。
• 胃肠道系统：常见腹痛、恶心、呕吐、腹泻、消化不良、腹胀、便秘。
• 血液系统：偶见贫血、白细胞减少、血小板减少。
• 其他：皮疹、瘙痒、头痛、眩晕、性功能障碍（少见）、肾功能异常（血清肌酐升高，通常是可逆的）。

2. 禁忌与风险

• 绝对禁忌：
  1. 活动性肝病：包括原因不明的持续性肝功能异常（如转氨酶升高超过正常上限3倍）、肝硬化、活动性胆囊疾病。
  2. 严重肾功能不全（尤其肌酐清除率 < 30 mL/min）。
  3. 已知对氯烟贝特或任何辅料过敏。
  4. 妊娠期、哺乳期妇女（缺乏安全数据，且降脂治疗通常非孕期紧急需求）。
  5. 原发性胆汁性肝硬化（因可能恶化）。
• 相对禁忌/高风险人群（需极其谨慎评估，通常避免使用）：
  1. 既往有肝病史或酒精滥用史者：肝脏毒性风险更高。
  2. 与他汀类药物（如辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等）联用：显著增加肌病（包括横纹肌溶解症）风险。若非绝对必要，应避免联用。如需联用，必须选择肌病风险相对较低的他汀（如氟伐他汀、普伐他汀）并采用最低有效剂量，密切监测肌痛症状和肌酸激酶（CK）。
  3. 老年人：可能因肝肾功能减退而增加不良反应风险。
  4. 甲状腺功能减退未纠正者：增加肌病风险。
  5. 同时使用其他经CYP450系统代谢或有肝毒性风险的药物（如华法林、部分抗真菌药、环孢素等）。

3. 注意事项

• 肝脏监测：治疗前必须检查肝功能（ALT, AST）。治疗期间必须定期监测肝功能（如治疗开始后3个月内每月监测，之后每3-6个月监测，或根据临床需要更频繁）。若ALT或AST持续升高超过正常上限3倍，应立即停药并寻找原因。患者应被告知肝损伤的警示症状（如黄疸、深色尿、持续疲劳、腹痛），出现时立即就医。
• 肌肉监测：患者应被告知肌病的症状（不明原因的肌肉疼痛、压痛或无力，特别是伴有不适或发热时）。出现症状应立即停药并就医检查CK。基线及治疗期间定期监测CK（尤其是有肌痛症状或与他汀联用时）。若CK显著升高（如超过正常上限5倍），应停药。
• 肾功能监测：治疗前及治疗期间定期监测肾功能（血清肌酐）。
• 胆囊评估：对有胆石症症状或病史的患者，用药前应考虑胆囊超声检查。
• 出血风险：可能增强华法林等抗凝药的作用，需密切监测凝血酶原时间/INR，及时调整抗凝药剂量。
• 停药指征：出现严重肝酶升高、临床肝病征象、肌病/横纹肌溶解征象、显著肾功能恶化、严重过敏反应等，应立即永久停药。

重要医疗建议强调：

• 氯烟贝特（Ronifibrate）因其严重的肝脏毒性风险已在全球主要市场退市（警示性退市药 H1），不再作为常规临床用药。
• 本文提供的详细信息主要用于学术和历史参考目的。
• 任何关于血脂异常的治疗决策，包括药物选择（如使用其他贝特类药物如非诺贝特）、剂量调整、疗效与安全性监测，都必须在专业医生（如心血管内科或内分泌科医生）的指导下进行。患者切勿自行用药或更改治疗方案。医生在处方任何降脂药物前，都会全面评估患者的个体情况、血脂谱、合并疾病、合并用药及潜在风险。

参考文献

1. European Medicines Agency (EMA) Assessment Reports/Withdrawal Documents: The most authoritative source documenting the reasons for withdrawal of Ronifibrate from the market due to hepatotoxicity concerns. While specific reports for Ronifibrate might be dated, EMA's Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) opinions and withdrawal notifications are key. (Search EMA website for specific Ronifibrate documents).
2. Lopez-Velazquez, J. A., et al. (2014). Fibric Acid Derivatives (Fibrates). In: De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc. This comprehensive chapter details the pharmacology, efficacy, and safety profiles of fibrates as a class, including discussion of hepatotoxicity risks which disproportionately affected Ronifibrate.
3. Staels, B., Dallongeville, J., Auwerx, J., Schoonjans, K., Leitersdorf, E., & Fruchart, J. C. (1998). Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism. Circulation, 98(19), 2088–2093. Classic review detailing the PPARα-mediated mechanisms of fibrates, foundational for understanding Ronifibrate's intended pharmacological effects.
4. Prucksaritanont, T., et al. (2002). Mechanistic studies on metabolic interactions between gemfibrozil and statins. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 301(3), 1042–1051. While focused on gemfibrozil, this paper exemplifies the critical CYP-mediated pharmacokinetic interactions common to many fibrates (including Ronifibrate) with statins, highlighting the mechanism behind the increased myopathy risk.
5. Björnsson, E. S. (2017). Hepatotoxicity by drugs: The most common implicated agents. International Journal of Molecular Sciences, 18(2), 213. Reviews drug-induced liver injury, placing fibrates as a known class with this risk, and acknowledging that specific agents like Ronifibrate were withdrawn due to higher hepatotoxicity potential.
6. National Medical Products Administration (NMPA) (formerly CFDA) Drug Withdrawal/Recall Notices. Official announcements regarding the withdrawal of Ronifibrate from the Chinese market would be the primary source for its regulatory status within China. (Requires access to NMPA historical announcements).
7. Pharmacovigilance Literature: Case reports and series published in peer-reviewed journals (e.g., Hepatology, Journal of Hepatology, Drug Safety) documenting specific cases of severe hepatotoxicity associated with Ronifibrate use were pivotal in leading to its withdrawal.

（请注意：由于氯烟贝特已退市多年，查找其最原始的详细研究文献（如具体临床试验数据）可能较为困难。上述参考文献侧重于其药物类别（贝特类）的药理学、已知的类效应（尤其是肝毒性和药物相互作用）以及权威监管机构对其退市的决定和理由。）