鸡尾酒疗法大瘦身——艾滋病患者简化治疗方案研究获得进展

对于艾滋病的治疗，很多人的印象是“鸡尾酒疗法”。鸡尾酒疗法由美籍华裔科学家何大一在1996年提出，原意是“高效抗逆转录病毒治疗”（HAART），指通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病。

目前获得美国FDA批准的抗病毒药物共6大类，分别为核苷（酸）类反转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合酶抑制剂、辅助受体抑制剂。六大类中每类又包含多种药物。适当的联合用药既可以减少单一用药产生的抗药性，又可最大限度抑制病毒复制，使被破坏的机体免疫功能部分乃至全部恢复，从而延缓病程进展，延长患者生命，提高生活质量。目前的一线治疗方案均包含三种抗病毒治疗药物。这林林总总的药物，就像吧台上让人眼花缭乱五颜六色的基酒，医生像高明的调酒师，针对每个人的情况，调制出最适合病人的配方。而近年来，有大量的临床研究数据支持指南关于简化方案的推荐，就像是最高明的调酒师，用两种基酒，就可以调出醉人的美酒。

这么多种抗病毒药物中，核苷类反转录酶抑制剂中的拉米夫定（3TC）就像杜松子酒，也被称为金酒。杜松子酒是鸡尾酒中使用最多的一种酒，具有芳芬诱人的香气，是调配鸡尾酒中惟一不可缺少的酒种，有鸡尾酒心脏美誉。而拉米夫定，无论在哪种抗病毒组合中，都发挥着稳定的作用。即便HIV病毒出现了对拉米夫定的耐药性，但联合了拉米夫定后，它会帮助其它药物继续发挥稳定的抗病毒疗效。

而蛋白酶抑制剂中的克立芝（LPV/r）更像利口酒。利口酒是经过甜化处理的酒精饮料，色彩鲜艳，常用来增加鸡尾酒的颜色和香味，突出其个性，是制作彩虹酒不可缺少的材料，还可以用来烹调、烘烤、制作冰激凌、布丁和甜点，可谓老少皆宜人人喜欢。而克立芝也由两种成分组成：洛匹那韦决定了它的基调，利托那韦强化了它的作用。简化治疗中，克立芝是治疗方案的基础，男女老幼都能使用。

也许，非核苷类反转录酶抑制剂中的依非韦伦（EFV）犹如鸡尾酒中“威士忌”在抗病毒药物中的化身，它和威士忌一样，吃一粒就会让人头晕目眩，有时候还会出现皮肤瘙痒过敏。在简化治疗中，难觅它的身影。

还有，阿巴卡韦（ABC）像龙舌兰，大部分人能接受它的微小不适，而对于某些基因HLA-B5701阳性的患者，吃下它仿佛是龙舌兰的地狱之吻。整合酶抑制剂中的拉替拉韦（RAL）或多替拉韦（DTG）则像酒中贵族白兰地，与其它药物多数没有相互作用，独善其身，不染凡尘。

这么多的鸡尾酒令人目眩，更加多的新药也层出不穷。但酒越醇越美，药应越精简越好！从抗争HIV的第一天起，科学家与医生就在共同寻找在充分抑制病毒基础上的简化治疗方案。近年来，其中以GARDEL研究、OLE研究和MOBIDIP研究三项大型随机开放性研究为代表，提示在对于已经完全抑制病毒载量的患者，相较于加强蛋白酶抑制剂的三药治疗同样有效。美国卫生与人类服务部（DHHS）指南2016版和欧洲艾滋病会议EACS指南2016版均提示可使用两种药物（一种增强蛋白酶抑制剂和拉米夫定）进行艾滋抗病毒维持治疗，让我们来看看这几个研究的具体内容吧。

1、GARDEL研究是一项为期48周、开放性、随机对照的Ⅲ期非劣效试验。研究在6个国家的19个中心开展，在2010年12月10日至2012年5月15日期间共纳入426例既往未接受过抗逆转录病毒治疗的成年患者[HIV-1 RNA病毒载量（VL）至少为1000 copies/ml]。所有患者随机接受双联（简化方案：LPV/r+3TC，n=217）或三联（LPV/r+2NRTIs，n=209）治疗。研究终点是受试者的病毒学应答率（定义为HIV RNA VL<50copies/ml）。结果发现，在48周时，LPV/r简化方案组与三药组的病毒学应答比例均无显著差异。对于基线高VL（≥100，000copies/ml）的患者，LPV/r简化方案组与三联组48周的病毒抑制率无统计学差异。简化方案组因严重不良事件导致停药的患者比例非常低（<1%）。GARDEL研究结果提示，简化方案（LPV/r+3TC）疗效不劣于三联方案，且安全性更佳。

2、OLE研究是一项随机、开放性、非劣效试验。研究于2011年10月1日至2013年4月1日从西班牙和法国的32个HIV单位纳入250例HIV感染成人患者。所有患者之前均接受三联方案（洛匹那韦和利托那韦2次/天，拉米夫定或恩曲他滨+NRTI;LPV/r+2NRTIs）治疗，纳入研究后随机继续接受三联治疗或转为简化方案。研究主要结局为意向性治疗患者48周时的病毒学应答。结果发现，简化方案组与三联治疗组的治疗应答率分别为86.6%和87.8%，无显著性差异（p=0.92）。研究表明，对一线病毒抑制的患者，简化方案的疗效非劣于三联方案。

3、MOBIDIP研究是2017年开展的一项多中心、平行设计、开放性、随机、优效性试验。研究比较了艾滋病患者接受简化方案（增效蛋白酶抑制剂PI/r+3TC）与单药（PI/r）二线维持治疗的效果。研究在2014年3月5日至2015年1月26日期间共纳入265例参与者。治疗48周时，PI/r+3TC组治疗成功率较高， PI/r+3TC组患者VL<50copies/ml的比例为92%，明显优效于单药治疗；并且所有PI/r+3TC组的患者VL<500copies/ml。PI/r+3TC组CD4计数较基线时增加65cells/μl。

在GARDEL研究与OLE研究中，以克力芝为基础的简化方案治疗48周时，治疗失败比例为2.4%～4.6%，仅少数患者发生ARV耐药，并未发生PI/r耐药。而且MOBIDIP研究96周结果出现8例病毒学的患者也未出现1例LPV/r的耐药。

中国专家共识也推荐：当ABC或AZT不可及或不适用时，可考虑采用二联简化治疗方案（如：LPV/r+3TC或LPV/r+ RAL）。由此可见，基于克力芝的简化方案在艾滋病的二线治疗中有重要的临床意义。

（文/广州医科大学附属市八医院）