抑制THOR表达有望阻止癌症产生

在一项新的研究中，来自美国密歇根大学综合癌症中心的研究人员在研究人基因组中之前未被探究的区域---人基因组中的暗物质，或者说非编码的DNA序列---时，发现了一个他们称之为THOR的新基因。相关研究结果发表在2017年12月14日的Cell期刊上，论文标题为“Oncogenic Role of THOR， a Conserved Cancer/Testis Long Non-coding RNA”。

这些研究人员描述了一种在人类、小鼠和斑马鱼中表达的长链非编码RNA（lncRNA）。不同寻常的是，这种类型的RNA在整个物种中是保守的。他们的想法是如果lncRNA在除人类之外的动物物种中发挥作用，那么它必须是比较重要的。

论文通信作者、密歇根大学病理学教授、密歇根大学密歇根转化病理学中心主任Arul Chinnaiyan博士说，“进化上保守的基因对生物学过程可能是比较重要的。我们发现THOR是一个高度保守的lncRNA的事实是激动人心的。鉴于我们认为它经过进化选择而具有重要的功能，我们选择着重关注它。”

事实上，这些研究人员发现这种特定的lncRNA在癌症产生中发挥着作用。通过基因手段将它敲除能够阻止肿瘤生长。

这是首次鉴定出和描述THOR。THOR的全称是睾丸相关的高度保守的致癌性lncRNA（Testis-associated Highly-conserved Oncogenic long non-coding RNA）。

Chinnaiyan团队在2015年的一项研究中分析了lncRNA的全局表达模式，lncRNA之前被认为基因组中的暗物质，这是因为人们对它们知之甚少。他们鉴定出上千种潜在的可能需要进一步开展研究的lncRNA。

THOR上升到lncRNA列表之首，这是因为它在进化上是高度保守的。它也是高度表达的，特别是在睾丸细胞中。它在其他类型的成体正常组织中很少或者没有表达。

鉴于THOR是高度保守的，这些研究人员能够在小鼠、斑马鱼和人细胞中对它进行研究。

Chinnaiyan说，“这是研究不保守的lncRNA的挑战之一。如果它们在模式系统中不是保守的，那么它们是很难描述的。在这项新的研究中，鉴于THOR是高度保守的，我们能够在斑马鱼中研究它的表达和功能。”

除了发现THOR在正常的睾丸组织中表达之外，这些研究人员还发现它在一小部分癌症（特别是肺癌和黑色素瘤）中高度表达。当他们研究THOR时，他们发现它的表达对癌症产生起着直接的影响。如果他们在表达THOR的在肿瘤细胞系中抑制它表达，那么肿瘤生长就会减慢。如果他们让THOR过度表达，那么这些肿瘤细胞更快地生长。当他们将正常细胞中的THOR清除时，这些细胞继续正常地生长，这表明它仅影响癌细胞。

Chinnaiyan说，“我们研究了大量的lncRNA才发现THOR。我们测试过的大多数lncRNA并没有像THOR那样具有明确的功能。”

这些研究人员还发现THOR对蛋白IGFBP产生影响，IGFBP被认为参与RNA稳定化。抑制THOR表达会抑制IGFBP的活性。

Chinnaiyan说，“如果我们干扰THOR的功能，那么我们就会干扰让RNA保持稳定的能力。这会抑制细胞增殖。”相反，当这些研究人员过度表达THOR时，细胞生长得更快。

Chinnaiyan认为THOR可能是药物开发的一个很好的靶标，这是因为阻断它并不影响正常的细胞。这可能意味着更少的毒副作用。在未来的研究中，这些研究人员将着眼于如何开发出与THOR互补结合的化合物来抑制它表达。这些被称作反义寡核苷酸的化合物已在其他的情形下得到成功的使用。