破解免疫细胞释放IL-1之谜

白细胞介素-1（IL-1）是在1984年首次描述的。IL-1是一个较大的细胞因子家族中的一个高度强效的成员，这些细胞因子调节着免疫反应和炎症。几种广泛使用的抗炎药，如阿那白滞素（anakinra），阻断IL-1，从而治疗类风湿性关节炎、全身性炎性疾病、痛风和动脉粥样硬化。IL-1是阿尔茨海默病中的一个令人感兴趣的靶标。然而，迄今为止，没有人知道它是如何由我们的免疫细胞释放的。

大多数蛋白都具有让它们自己从细胞中分泌出去的分泌信号，但是IL-1没有这种分泌信号。很多人认为IL-1是被动地从死亡的细胞中释放出来的。

波士顿儿童医院近期开展的研究已证实蛋白gasdermin D （GSDMD）以形成孔道（pore）的方式在被感染细胞的膜上打孔。这会释放IL-1和其他的细胞因子，但是它也会通过一种被称作细胞焦亡（pyroptosis）的炎症性细胞死亡程序杀死细胞。

在一项新的研究中，来自美国波士顿儿童医院胃肠科的Jonathan Kagan博士和Charles Evavold首次证实GSDMD也能够让IL-1从活的免疫细胞中释放。相关研究结果于2017年11月28日在线发表在Immunity期刊上，论文标题为“The Pore-Forming Protein Gasdermin D Regulates Interleukin-1 Secretion from Living Macrophages”。

保持存活

对Kagan来说，所有的免疫细胞都在牺牲自己来运送IL-1的想法似乎从来都不是正确的。免疫细胞需要活着，才能完成其他的任务，比如促进记忆T细胞形成，这些记忆T细胞提供持久的保护性免疫。

去年，Kagan、Ivan Zanoni博士及其同事们在Science期刊上报道，IL-1能够由活的树突细胞释放出来，其中树突细胞是将抗原呈递给T细胞的免疫细胞。他们证实了树突细胞能够进入一种高度活化的状态，在这种状态下，它们分泌IL-1，从而增强它们召集记忆T细胞的能力。但是，IL-1是如何释放的问题仍未得到解答。

这项新的研究涉及高度活化的巨噬细胞，其中巨噬细胞是吞噬和摄取病原体的免疫细胞。Kagan说，“我们发现在高度活化的巨噬细胞中，GSDMD形成足够大的孔道，从而让IL-1通过，但不足以杀死这种免疫细胞本身。”

一种开发更好的疫苗佐剂的途径？

免疫反应就像是阴阳（yin-yang）：如果它太弱，你就容易受到感染；如果它太强大，它就会导致自身免疫疾病，而且在严重感染的情况下，导致败血症。

作为一种阻止炎症相关疾病和败血症的方法，GSDMD抑制正在研究中。但是Kagan及其团队正在研究另一个方面：探究利用GSDMD促进IL-1从活的工作细胞中释放出来，从而使得疫苗更有效和更持久地发挥作用。Kagan说，“为了开发出强效的疫苗，你需要激活记忆T细胞，因此你需要一种让IL-1从活细胞中释放出来的方法。”

有趣的是，近期的研究表明作为目前使用的一种主要的疫苗佐剂，明矾通过激活炎性体（inflammasome）发挥作用。炎性体是细胞中的分子量比较大的蛋白复合体，可检测危险信号，而且已知它们会激活GSDMD和细胞焦亡。

能否以一种不杀死细胞的方式直接激活GSDMD，从而让IL-1释放出来，并对疫苗产生免疫反应呢？这正是Kagan实验室正在探索的想法。该实验室还在探索一种被称为oxPAPC的脂质，这种脂质可让树突细胞高度活化，并通过促进IL-1经过GSDMD孔道释放来激活记忆T细胞。