重磅！在癌细胞表面上发现第二个“不要吃我”信号

巨噬细胞是在几乎所有身体组织中发现的个头较大的白细胞。作为先天性免疫系统的一部分，它们吞噬和杀死细菌或病毒等外来入侵者。它们还会摧毁死亡的和即将死亡的细胞，在某些情况下还会破坏内部生长信号已发生差错的癌细胞。

2009年，美国斯坦福大学医学院干细胞生物学与再生医学研究所主任Irving Weissman博士及其团队鉴定出一种以CD47形式存在的“不要吃我”信号，并且发现了几乎所有的癌细胞都在它们的表面上表达高水平的CD47蛋白分子（Cell， doi：10.1016/j.cell.2009.05.045； doi：10.1016/j.cell.2009.05.046）。他们还证实了CD47与巨噬细胞表面上的蛋白SIRPα相结合，抑制它们杀死癌细胞的能力。

动物实验已表明抗CD47抗体治疗会极大地改善巨噬细胞杀死癌细胞的能力，甚至导致一些癌症小鼠模型治愈。I期临床试验当前正在英国和斯坦福大学开展，以便测试这种方法在治疗各种血癌和实体瘤的人类患者中的安全性和有效性。

如今，在一项新的研究中，Weissman团队在癌细胞中鉴定出第二个“不要吃我”信号和它在巨噬细胞表面上的互补受体。癌细胞用来躲避巨噬细胞的这种新发现的结合相互作用利用了它们自身表面上的一种被称作主要组织相容性复合体I类（MHC-1）的蛋白结构。他们发现相比于具有较低的MHC-1表达水平的人体肿瘤，在表面上高水平表达MHC-1的人体肿瘤对抗CD47抗体治疗产生更强的抵抗力。相关研究结果于2017年11月27日在线发表在期刊上，论文标题为“Engagement of MHC class I by the inhibitory receptor LILRB1 suppresses macrophages and is a target of cancer immunotherapy”。论文通信作者为Weissman和Roy Maute博士。论文第一作者为研究生Amira Barkal和Kipp Weiskopf博士。

适应性免疫系统的重要组分

MHC-1是适应性免疫系统的一个重要组分。适应性免疫系统依赖于T细胞和B细胞快捷地和特异性地对外来入侵者和细胞损伤作出反应。身体中的大多数细胞在它们的表面上表达MHC-1，从而能够无差别地展示在细胞中发现的很多蛋白的片段。如果MHC-1展示的这些蛋白片段（即肽）是异常的，T细胞就会破坏这种细胞。尽管MHC-1与T细胞之间的关系已得到很好确立，但是人们对MHC-1如何与巨噬细胞相互作用仍是不清楚的。

Barkal和她的同事们发现巨噬细胞表面上的蛋白LILRB1与癌细胞表面上的MHC-1中的一个常见的组分---β2-微球蛋白（β2M）---相结合。通过利用在实验室培养皿中生长的癌细胞和携带着人体肿瘤的小鼠开展实验，他们发现这种结合抑制巨噬细胞吞噬和杀死这些癌细胞的能力。同时抑制CD47介导的通路和这种LILRB1通路会显著地延缓小鼠中的肿瘤生长。

理解适应性免疫和先天性免疫之间的平衡对开发癌症免疫疗法是比较重要的。比如，人癌细胞通过降低它们表面上的MHC-1水平来逃避T细胞破坏是非常普遍的。患有CD47阳性肿瘤的病人可能并不适合采用旨在激活T细胞抗癌活性的癌症免疫疗法。不过这些研究人员认为这些患者中的肿瘤细胞可能对抗CD47抗体治疗特别敏感。反之，在表面上强劲表达MHC-1的癌细胞可能并不那么容易地对这种治疗敏感。

Weissman说，“在某些癌症中，出于各种原因，MHC-1表达并未下降，这有助于癌细胞从巨噬细胞中逃脱出来。这些发现有助我们理解癌细胞能够逃避巨噬细胞的多种方式，以及我们如何阻止这些逃避途径。”

Barkal说，“至少存在两种调节巨噬细胞活性的冗余机制的事实表明严格控制我们的免疫是至关重要的。未来的研究有可能鉴定出更多的这样的途径，这将为我们提供更多的癌症免疫治疗靶标。”