肠道细菌调节黑色素瘤对免疫疗法作出的反应

在一项新的研究中，来自美国德州大学MD安德森癌症中心的研究人员报道生活在人肠道中的细菌能够如何影响癌症对免疫疗法作出的反应，这为改进治疗的研究开辟新的途径。相关研究结果于2017年11月2日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients”。 通过分析转移性黑色素瘤患者的粪便样品来评估这些患者的肠道微生物组，这些研究人员发现如果这些患者含有更加多样化的肠道细菌群体或者大量的某些细菌，那么他们接受抗PD1免疫检查点阻断治疗后能够在更长的时间内控制他们的疾病。

论文通信作者、德州大学MD安德森癌症中心外科肿瘤学与基因组医学副教授Jennifer Wargo博士说，“你能够改变你的微生物组，这并不难，因此我们认为这些发现开启了巨大的新机遇。我们对患者开展的研究和随后的小鼠研究深刻地表明我们的肠道微生物组调节全身免疫和抗肿瘤免疫。”

Wargo和同事们正在与帕克癌症免疫治疗研究所合作开展一项将免疫检查点阻断和微生物组调节相结合的临床试验。

论文共同第一作者Vancheswaran Gopalakrishnan博士说，已有研究证实一个人的微生物组是一种可改变的风险因素，可通过饮食、锻炼、抗生素或益生菌使用或者粪便移植加以改变。

免疫检查点阻断药物会激活人体自身的免疫系统来攻击癌细胞，从而让大约25%的转移性黑色素瘤患者受益，但是这些免疫治疗反应并不总是持久的。

为了评估肠道微生物组的影响，Wargo和同事们分析了接受抗PD1免疫治疗的患者的粪便样品和口腔拭子（buccal swab），其中口腔拭子是来自脸颊内的组织样品，而抗PD1免疫治疗阻断T细胞表面上的对免疫系统起着抑制作用的PD1蛋白。他们开展16S rRNA测序和全基因组测序来确定口腔拭子和粪便微生物组的多样性、组成和功能潜力。

尽管这些研究人员发现基于口腔拭子的反应或进展没有明显差异，但是对30名对这种抗PD1免疫治疗作出反应的患者和13名不作出反应的患者的粪便样品开展的分析则表现出不同的结果。

（1）具有更高的肠道细菌多样性的患者拥有更长的中位无进展生存期（progression-free survival， PFS）。中位无进展生存期指的是在某个时间点上，一半接受研究的患者发生疾病进展。尽管具有更高的肠道细菌多样性的患者并未达到中位无进展生存期（一半以上的患者未发生疾病进展），但是那些具有中度肠道细菌多样性的患者和那些具有较低肠道细菌多样性的患者都已达到中位无进展生存期，分别为232天和188天。

（2）对抗PD1免疫治疗作出反应的患者和未作出反应的患者的肠道微生物组存在着显著的组成差异：未作出反应的患者肠道微生物组富含拟杆菌（Bacteroidales），作出反应的患者肠道微生物组富含瘤胃球菌（Ruminococcaceae）。相比于肠道中具有更低粪杆菌（Faecalibacterium，属于梭菌目瘤胃球菌科）水平的患者（中位无进展生存期为242天），肠道中具有更高粪杆菌水平的患者具有显著延长的无进展生存期（尚未达到中位无进展生存期）。

（3）肠道中的拟杆菌水平与更快的疾病进展相关联：相比于肠道微生物组中具有较低的拟杆菌水平（中位无进展生存期为393天），肠道微生物组中具有更高的拟杆菌水平与显著降低的无进展生存期（中位无进展生存期为188天）相关联。

进一步的分析表明对抗PD1免疫治疗作出反应的患者（肠道中具有较高的有益的梭菌/瘤胃球菌水平）具有更多的T细胞进入到肿瘤中和更高水平的杀死异常细胞的循环T细胞。那些具有更高拟杆菌水平的患者具有更高水平的循环调节性T细胞、髓源抑制性细胞（myeloid derived suppressor cells）和减弱的细胞因子反应，从而抑制抗肿瘤免疫反应。

有益的肠道微生物组也与免疫系统在肿瘤部位上增加的抗原加工和抗原呈递相关联。

为了研究其中的因果机制，这些研究人员通过粪便微生物组移植（fecal microbiome transplant， FMT）将来自对抗PD1免疫治疗作出反应的患者和不作出反应的患者的粪便微生物组移植到无菌的小鼠中。那些接受来自作出反应的患者的粪便微生物组移植的小鼠具有显著下降的肿瘤生长和更高水平的有益T细胞和更低水平的免疫抑制性细胞。当接受免疫检查点阻断治疗时，它们也具有更好的治疗结果。

Wargo和他的同事们注意到针对微生物组与癌症治疗之间的关系，仍然有很多需要人们去了解，因此他们敦促人们不要尝试利用益生菌或其他方法来进行自我治疗。