研究者们发现癌症恶化新靶点

最近，来自SBP以及UCSD的研究者们发现肿瘤组织能够通过清除周围基质组织中的p62蛋白的水平维持营养的供应。特别地，p62的缺陷会帮助肿瘤组织以及基质组织在缺乏关键氨基酸（谷氨酰胺）的存活与生长。

这项研究发表在最近一期的《Cell Metabolism》杂志上，研究结果表明肿瘤基质中的p62蛋白或许是潜在的抗癌靶点。“目前常规的抗癌疗法是通过化学手段靶向成癌上瘾因子—即肿瘤细胞用于存活的癌化信号”，该文章的通讯作者，来自SBP的教授Maria Diaz-Meco博士说道：“我们研究的则是一些非癌性的上瘾因子，这些因子能够作用于没有突变的基因，从而同样促进多种癌症的存活”。

“举例来说，基质组织并非肿瘤，但它是维持肿瘤存活的重要成分” Maria Diaz-Meco博士说道：“我们认为通过靶向基质细胞的代谢通路，能够起到限制肿瘤发生与发展的目的”。

肿瘤细胞需要发展出许多独特的机制保证充足的营养供应。为了达到这一目的，它们需要与周围的组织进行联系，尤其是与周围的基质组织中的成纤维细胞相互交流。

“当存在营养供应压力时，癌细胞不再具有充足的营养。尤其对于恶性的癌症来说，肿瘤组织内部的营养不足以维持自身的存活。因此，肿瘤细胞通过限制基质细胞中的p62，使得基质组织变得更具侵染性、炎性特征，以达到支持肿瘤组织的目的”。这种策略在癌症的发展过程中十分常见，例如乳腺癌、前列腺癌、肝癌以及其它类型的癌症。

在这项研究中，作者发现p62蛋白表达量的下降会导致ATF4的上升，而ATF4是调控细胞适应肿瘤微环境中营养需求状况的关键转录因子。在ATF4缺陷的情况下，基质细胞在缺乏谷氨酰胺的环境中将无法生长，而p62则起着降解ATF4的作用。综上，p62蛋白活性的丧失以及ATF4活性的升高会激活一系列复杂的信号通路，进而催化生成天冬氨酸，帮助基质细胞以及肿瘤细胞在营养缺乏的情况下正常生存。从治疗的角度来说，由于癌症的存活十分依赖ATF4的活性，因此使得p62与ATF4成为了潜在的靶点。