揭示核小体的酸性口袋如何调节染色质重塑

染色质是细胞核中的紧密缠绕的DNA-蛋白复合体。染色质重塑剂（chromatin remodeler）是被用来让染色质压缩和解压缩的蛋白，它们是至关重要的细胞过程（如DNA复制、重组、基因转录和抑制）的不可或缺的强大的调节物。在一项新的研究中，来自美国普林斯顿大学和洛克菲勒大学的研究人员揭示出关于一类被称作ISWI 的ATP依赖性染色质重塑剂如何调节对遗传信息的获取的更多细节。相关研究结果于2017年8月2日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“ISWI chromatin remodellers sense nucleosome modifications to determine substrate preference”。

这些研究人员报道ISWI染色质重塑剂利用核小体的一种被称作“酸性口袋（acidic patch）”的结构特征，对染色质进行重塑。核小体是染色质的基础结构亚单位，经常被比作为缠绕在线轴上的线。这项研究是在普林斯顿大学化学系主任Tom Muir教授的实验室中开展的。

论文第一作者、普林斯顿大学分子生物学系研究生Geoffrey Dann说，“这种酸性口袋是一种带负电荷的表面，位于核小体圆盘状机构（nucleosome disc）的每个面上。这种核小体圆盘状机构是由两个不同的组蛋白H2A和H2B提供的氨基酸形成的。组蛋白整体上带正电荷，这就使得核小体上的这种带负电荷的酸性口袋区域非常独特。人们之前从未发现对这种酸性口袋的识别会参与染色质重塑。”

鉴于已知ISWI染色质重塑剂与核小体广泛地相互作用，这些研究人员猜测以嵌入在核小体内的组蛋白表面上的化学修饰形式存在的信号与作用在核小体上的这些染色质重塑剂进行沟通。利用高通量筛选技术，一种经常用于药物发现的测定方法允许他们快速地开展几万次生化测量，以便验证他们的猜测。Dann说，“已知体内存在的染色质修饰数量是庞大的。”

Dann说，这些实验不仅揭示出ISWI染色质重塑剂利用这种“酸性口袋”对染色质进行重塑，而且也确定了不属于ISWI染色质重塑剂家族的重塑酶也利用这种结构特征，“这提示着这种特征可能是染色质重塑发生的一般要求。”他解释道，某些作用于组蛋白的化学修饰位于这种酸性口袋附近，也具有增强或抑制ISWI染色质重塑活性的能力。“已知几种其他的蛋白在与染色质相互作用时也结合这种酸性口袋，而且我们也发现几种这样的蛋白的生化性质受到这些化学修饰的影响。令人关注的是，每个接受测试的蛋白针对这些化学修饰作出它自己的特征性反应。”

这种高通量筛选方法也产生了一种庞大的数据文库，这有助设计未来的研究以便进一步理解ISWI调节。Dann说，“这项研究产生巨大的指向很多其他的新的调节性输入（以染色质修饰的形式）的数据量。我们的实验室的长期目标是利用这种数据源开展更多的研究以便探究染色质修饰如何影响ISWI重塑，以及这如何影响ISWI染色质重塑剂在细胞中发挥的多种作用。”