首次解析出AMPA亚型谷c受体发挥作用时的三维结构

在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学的研究人员首次捕获到AMPA亚型谷氨酸受体（AMPA-subtype glutamate receptor， 以下简称AMPA受体）在发挥作用时的三维结构图。这种调节着大脑中的大多数电信号的受体参与几种重要的大脑活动，包括记忆和学习。相关研究结果于2017年7月24日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Channel opening and gating mechanism in AMPA-subtype glutamate receptors”。

论文通信作者、哥伦比亚大学生物化学与分子生物物理学副教授Alexander Sobolevsky博士说，“根据我们的新发现，我们如今能够首次可视化观察神经递质谷氨酸如何打开谷氨酸受体离子通道。这是一种直接影响着学习和记忆的基本过程，而且从上世纪九十年代以来，发现它的结构决定因子（structural determinant）一直是分子神经科学的主要目标。”

大脑中的大多数信号转导是由谷氨酸触发的。谷氨酸是一种激活神经元表面上的被称作谷氨酸受体的蛋白的神经递质。谷氨酸受体是许多高级认知功能（包括学习和记忆）的基础。作为一种谷氨酸受体，AMPA受体非常快速地（不到一毫秒的时间）打开和关闭，从而参与大脑中的快速过程，比如有机体对它的周围环境快速地感知和作出反应。

在此之前，Sobolevsky实验室已解析出AMPA受体独自时以及与调节突触连接的速度和强度的其他蛋白结合在一起时的结构。在当前的这项研究中，这些研究人员捕捉到AMPA受体在发挥作用时（即谷氨酸激活这种受体，鉴于该受体本身就是一种离子通道，这种激活允许离子流过它的通道，从而启动大脑中的信号转导）的结构图。这首次为受体如何介导大脑功能提供深刻的见解。

为了将AMPA受体在活性状态下冻存，这些研究人员将它与蛋白stargazin（一种促进这种离子通道打开的调节蛋白）融合在一起。他们捕捉到的这些结构图表明当谷氨酸等信号分子存在时，AMPA受体的入口像相机的光圈那样打开，从而露出它的孔。为了引导离子通过，这种受体拓宽它的通道直径，而且一种特殊的通道孔衬边（pore lining）将这些离子领进细胞。

论文第一作者、哥伦比亚大学医学中心博士生Edward C。 Twomey说，“这些新的基础发现为我们理解谷氨酸（我们的大脑中的主要神经递质）神经传递产生影响。理解这些过程将影响未来对神经退行性疾病中的谷氨酸受体信号的研究和药物设计。”

为了研究AMPA受体，Sobolevksy团队采用了冷冻电子显微技术，该技术先捕获一个分子的一系列二维图片，然后将它们组合成三维结构图。这种技术是由论文共同作者、哥伦比亚大学医学中心生物化学与分子生物物理学教授、生物科学教授Joachim Frank博士开创的。

谷氨酸受体上或它们介导的过程中的缺陷与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、多发性硬化症和青光眼等神经退行性疾病；焦虑、抑郁、精神分裂症和药物滥用疾病等精神疾病以及大脑创伤和中风等急性疾病相关联。一种活性的AMPA受体的新结构以及对这种激活机制的理解为开发治疗与谷氨酸受体功能障碍相关的神经疾病的药物构建一种稳固的平台。