利用基因剪刀操纵肠道微生物组的基因活性

肠道中寄生着数以亿计的微生物，被统称为肠道微生物组（gut microbiome）。人体肠道内的微生物中，超过99%都是细菌，这些细菌大体上可分为拟杆菌（Bacteroides）、普氏菌（Prevotella）和瘤胃球菌（Ruminococci）。肠道微生物组具有的基因数量比人基因组多100倍。

肠道微生物组对健康是至关重要的。肠道微生物组的复杂性阻碍了人们研究它可能在多种疾病（包括传染病，自身免疫疾病，肥胖，甚至行为障碍）中发挥的作用。

如今，在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学医学院的研究人员开发出新的方法来调节活的小鼠肠道内大量肠道细菌中的基因活性。这是理解肠道微生物组在健康和疾病中发挥的影响的一个关键的步骤。相关研究结果发表在2017年4月20日的Cell期刊上，论文标题为“Engineered Regulatory Systems Modulate Gene Expression of Human Commensals in the Gut”。

论文通信作者、耶鲁大学医学院微生物致病学系副教授Andrew Goodman说，“我们和其他人一直对用来研究肠道微生物组的工具比较粗陋感到沮丧，这种感觉就好像是戴着拳击手套开展外科手术。我们希望这些新的方法是利用基因剪刀（genetic scalpel，即下文中的二聚体开关）替换拳击手套。”

论文第一作者Bentley Lim与Goodman实验室的Michael Zimmermann和Natasha Barry一起设计出一种“二聚体开关”来控制拟杆菌中的基因表达。拟杆菌是在人肠道中发现的一类最为常见的细菌。作为对在小鼠体内或它们的饮食中未发现的一种人工化学物作出的反应，这种开关能够增加、降低或关闭基因表达。通过简单地加入这种化学物到小鼠的饮用水中，或者移除饮用水中的这种化学物，他们能够精准地实时追踪改变活的小鼠的肠道微生物组中的基因活性的影响。

肠道细菌在寻找食物时会将肠道壁上的糖脱落下来。这些研究人员利用这些工具理解病原菌如何吃这些脱落下来的糖。通过控制这种行为的时间和强度，他们能够测量这些吃剩的食物在多长时间可供病原菌获得。他们说，这些发现有助解释抗生素如何违反直觉地为病原菌增加这些佳肴的数量，并且可能有朝一日有助人们开发出更加有效的传染病疗法。

Lim说，“我们如今能够研究不同状态下的细菌菌群，并且精确查明参与多种功能的特定基因和通路。如果我们想要发现介入这些过程的方法，那么我们必须首先在这个水平上理解它们。”