以下是另一篇引起我注意的关于认知/衰老/阿尔茨海默症的论文。与之前我强调的肝脏释放蛋白质影响血脑屏障和整体脑功能的研究类似，这篇论文发现了另一个来自意想不到方向的体外信号。
作者们研究了小鼠衰老过程中的肠道微生物组，发现产生中链脂肪酸的菌种变得越来越多。随后，一系列复杂事件开始发生：这些代谢物是人类GPR84蛋白的配体，可通过该激活作用驱动髓系细胞中的炎症。这反过来又削弱了通过迷走神经的神经信号传递，而这种对大脑的“内感受”信号的丧失导致海马功能下降，也就是记忆受损。
这条通路我原本不会想到，但正如论文在参考文献中所展示的，已有许多其他报告指向了这种微生物组与记忆的关系。目前，微生物组研究的信噪比并不理想，但像这篇新论文这样的工作是巩固这些假说、试图弥合一些“通过某种尚未阐明的机制”这一空白的重要一步。并非新奇有趣的想法必须消除所有这些跳跃，但如果要多次依赖这种解释，那就会遇到麻烦。以下是避免这种情况的方法（提示：需要大量工作）。
这里进行的一项实验是将非常年轻（两个月大）的小鼠与年老（18个月大）的小鼠一起饲养，这导致了两组小鼠之间微生物组物种的交换，并形成了一个看起来更像年老小鼠的平衡状态。这似乎对小鼠的身体健康和精力水平（甚至探索行为等）没有实际影响，但年轻小鼠的短期和长期记忆任务表现下降了。为了控制社会效应，研究团队尝试了诸如将老年小鼠的粪便微生物组直接移植到年轻小鼠体内等方法，这本身就重现了记忆效应。同时，将两个年龄组无菌小鼠共同饲养并未影响年轻小鼠的记忆。类似地，用抗生素处理年轻和年老小鼠的常规群体两周也恢复了两组小鼠的记忆任务表现。
是的，年老的无菌小鼠在记忆测试中的表现也明显优于拥有典型微生物组的小鼠，因此所有这些结果都指向了同一个方向。似乎存在一种肠道微生物因子会损害老年小鼠的记忆。观察不同年龄段存在的细菌种类，Parabacteroides goldsteinii 看起来是最佳候选者。仅用这一物种定植于无菌小鼠或抗生素处理后的小鼠，就会引发记忆问题，但这种效应无法通过其他随年龄增长而增加的物种或随年龄增长无明显变化的物种来证明。
观察记忆受损小鼠的大脑，发现海马体和几个已知参与感觉处理的区域的神经元功能被破坏。一个奇怪而有趣的结果是，许多参与迷走神经肠脑连接的神经元表达TRPV1香草素受体。通过化学遗传学沉默这一受体，小鼠表现出类似老年小鼠的记忆行为，而激活它似乎恢复了老年群体的功能。这甚至延伸到了一些低技术含量的方法，如给小鼠服用辣椒素作为TRPV1激动剂！其他肠道响应信号，如CCK或GLP-1，在添加激动剂后表现出改善，尽管它们的基础水平并未随衰老和/或P. goldsteinii感染而改变。
进一步的实验表明，如上所述，这些细菌产生的中链脂肪酸似乎是驱动这些效应的实际信号。口服癸酸和3-羟基辛酸等物质足以独立影响认知，并沿着上述研究已揭示的整个因果链（迷走神经激活以及感觉和脑区）显示出效果。这些物质已知是GPR84的配体，研究团队证明，携带该受体失活突变的小鼠对添加的中链酸没有反应，并且与野生型小鼠相比，普遍表现出记忆问题延迟出现。该受体主要存在于髓系细胞（巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞）中，清除这些细胞也恢复了记忆功能（通过一组骨髓移植实验证明）。
在我看来，这是一篇非常扎实的论文，作者们试图支持他们假说的每一步。炎症驱动的内感受信号缺陷确实看起来是导致小鼠记忆衰退的原因：但它在人类身上是否也如此？可以打赌，目前正在进行相关研究以查明这一点，但这条通路与“不适当的炎症是年龄相关脑功能障碍的驱动因素”这一总体观点非常吻合。但我必须说，我们最初并没有想到会先在肠道而不是直接在大脑中寻找它！显然，这里还有很多工作要做，直接对这些内感受通路进行药物干预可能真的有益。从更多的辣酱开始，鉴于那些辣椒素的结果？今天就开始尝试吧！
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