美国约翰·霍普金斯金梅尔癌症中心的研究人员开发了一种创新的液体活检测试，利用人工智能检测早期肝纤维化和肝硬化。与传统专注于特定基因突变的方法不同，该方法分析全基因组的游离DNA片段模式，揭示肝病乃至其他慢性疾病的细微迹象，比传统方法提前很长时间就能发现。
这项发表在《科学转化医学》上的研究，首次系统性地利用片段组技术识别非癌症慢性疾病。这项工作开启了一个液体活检的新时代，仅通过简单的血样就能提供关于个人整体健康状况、疾病进展风险，甚至是一些目前尚无法发现的疾病的早期预警信号的详细见解。
从癌症到慢性疾病
这项研究的起源可追溯到2023年，当时约翰·霍普金斯金梅尔癌症中心癌症遗传学与表观遗传学项目联合主任维克托·韦尔库莱斯库及其团队正在分析肝癌片段组。他们注意到，患有纤维化或肝硬化的个体的片段组图谱看起来基本正常，但显示出早期疾病的细微信号。这促使他们重点研究肝纤维化和肝硬化特有的片段模式，为当前研究奠定了基础。
基于这一发现，研究人员首先测试了一个由570名疑似重病患者组成的队列，以制定一个片段共病指数。该指数能够区分查尔森共病指数得分高低的个体，并独立预测总体生存率。在某些情况下，它甚至比传统的炎症标志物更具特异性。
“片段组可以作为为不同疾病构建不同分类器的基础，重要的是，这些分类器是疾病特异性的，不会发生交叉反应，”该研究的第一作者、韦尔库莱斯库实验室的博士生阿克沙亚·安娜普拉加达在新闻稿中解释道。“肝纤维化分类器与癌症分类器截然不同。这是一个建立在相同基础平台上的独特、疾病特异性测试。”
受这些早期结果的鼓舞，研究团队将方法扩展到一项更大规模的研究，涉及1576名患有肝病和其他合并症的个体。通过全基因组测序，他们分析了跨越数千个基因组区域的数百万个cfDNA片段。研究人员检查了片段大小、分布以及先前未被充分探索的基因组重复区域的模式。每次分析评估了大约4000万个DNA片段，产生的数据集远大于大多数液体活检测试。
利用机器学习算法，该团队识别出了疾病特异性的片段特征，从而实现了对早期肝病、晚期纤维化和肝硬化的高灵敏度检测。
“这直接建立在我们早期癌症片段组工作的基础上，”韦尔库莱斯库说。“对于许多这类疾病，早期检测可以产生深远影响，肝纤维化和肝硬化就是重要的例子。肝纤维化在早期是可逆的，但如果未被发现，它可能进展为肝硬化，并最终增加患肝癌的风险。”
片段组学如何工作
片段组学是一个新兴领域，研究血液中循环的cfDNA片段的模式。这些片段来自全身各处死亡的细胞，它们将DNA碎片释放到血液循环中。这些DNA通常不会保持完整，而是高度碎片化，产生特征性的大小分布和基因组模式，可以提供关于DNA来源以及体内正在发生的生物过程的线索。
术语“片段组学”指的是分析这些片段的整个集合（称为片段组），以了解其结构、起源和生物学功能。对于cfDNA，研究人员不仅检查DNA序列，还检查片段长度、端点以及片段在基因组中的分布等特征。这些特征共同构成了反映细胞活动、组织损伤或疾病过程的复杂信号。
“我们不寻找单个突变这一事实正是本研究如此强大的原因，”安娜普拉加达说。“我们正在分析整个片段组，它包含了关于一个人生理状态的大量信息。这些数据规模巨大，结合机器学习，能够为许多不同的健康状况开发出特定的分类器。”
解决重大的健康漏洞
在美国，估计有1亿人患有肝病，使他们处于肝硬化和癌症的高风险中。现有的血液标志物通常无法检测到早期纤维化，而超声或磁共振成像等影像学工具可能并非所有患者都能获得。
“许多高风险人群并不知道自己患有肝病，”韦尔库莱斯库说。“如果我们能更早干预，在纤维化进展为肝硬化或癌症之前，其影响可能是巨大的。”早期发现前驱疾病还可以让医生治疗潜在的健康问题，可能完全预防癌症的发生。
虽然该研究主要关注肝病，但研究人员也检测到与心血管、炎症和神经退行性疾病相关的片段组信号。尽管当前研究队列的规模不足以构建每种疾病的分类器，但这些发现表明，cfDNA片段组学在慢性疾病检测方面具有更广泛的适用性。
液体活检的光明未来
研究人员强调，研究中描述的肝纤维化检测方法仍是一个原型，尚未准备好用于临床。未来的工作将专注于在更大的患者群体中完善和验证肝病分类器，并探索与其他慢性疾病相关的片段组特征。
这种方法最终可能支持新一代多疾病液体活检的发展，能够在广泛的疾病范围内检测早期的生理变化。由于片段组模式反映了全身组织的生物学状态，单次血液测试就有可能发现炎症、器官损伤或疾病进展的信号，远在症状出现之前。
如果在更大规模的研究中得到验证，碎片组学与机器学习的结合可能会改变临床医生检测和监测疾病的方式，将医学推向更早的干预和更主动的护理。对于肝纤维化等疾病，早期阶段通常没有症状但仍是可逆的，这种转变可能对数百万患者产生关键影响。
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