遗传性朊病毒病Genetic prion diseases

关键词

后配组

注：后配组是ICD-11中的组合模式，通过补充内容更精准描述疾病特征或致病原因。此处非完整版本,详细可自行查阅ICD11官网

遗传性朊病毒病的临床与医学定义及病因说明

临床与医学定义

遗传性朊病毒病（Genetic prion diseases, GPDs）是一组罕见的神经退行性疾病，其特征在于患者大脑中出现异常形式的朊蛋白（PrPSc），并导致进行性的认知障碍、共济失调和肌阵挛。这类疾病由特定基因突变引起，特别是PRNP基因的变异。GPDs主要表现为三种表型：遗传性克-雅氏病（gCJD）、家族性致死性失眠症（FFI）以及Gerstmann-Straussler-Scheinker综合征（GSS）。尽管这些表型在临床表现和病理特征上存在部分重叠，但对它们的认识有助于为受累个体及其家庭提供有关预期病程的信息。

病因学特征

1. 遗传因素：

   • 遗传性朊病毒病的发生与PRNP基因突变密切相关。该基因编码朊蛋白（PrP^C），即正常细胞表面的一种糖蛋白。当PRNP发生特定点突变或插入突变时，会导致PrP^C转化为具有致病性的PrP^Sc形态。
   • 根据不同的突变类型及位置，患者可能发展成不同类型的GPD，如gCJD、FFI或GSS等。

2. 分子机制：

   • 异常PrP^Sc积累于脑组织内，引发一系列级联反应，包括神经元功能障碍、胶质增生以及典型的海绵状变性。PrP^Sc能够通过构象诱导作用，促使正常PrP^C向错误折叠状态转变，进一步加剧病变进程。
   • PrP^Sc的沉积可能引发局部胶质细胞反应性增生，但其致病过程通常不伴随显著的全身性或中枢特异性免疫应答。

3. 环境与遗传相互作用：

   • 尽管遗传背景是GPD发病的关键因素，但某些情况下，外部因素如年龄、性别以及其他潜在未明的环境暴露也可能影响疾病的易感性及进展速度。
   • 某些研究表明，在携带相同突变的情况下，个体间表现出的症状差异提示存在修饰基因或其他非遗传因素的作用。

病理机制

1. 神经元损失与功能障碍：

   • PrP^Sc沉积导致广泛而弥散的大脑皮层及深层核团受损，特别是海马区、丘脑和小脑等结构显著萎缩，进而影响记忆形成、运动协调等功能。
   • 神经纤维缠结、tau蛋白过度磷酸化现象亦可见于部分病例，反映了复杂多样的细胞死亡途径参与其中。

2. 胶质细胞反应：

   • 微观观察下可见大量活化的星形胶质细胞围绕PrP^Sc沉积区域聚集，形成反应性胶质增生；同时伴有小胶质细胞激活，参与清除异常蛋白但可能释放局部毒性因子。

3. 电生理变化：

   • 受损区域的电活动模式紊乱，可观察到异常慢波、癫痫样放电等活动特征，反映局部神经网络通信中断。
   • 特别地，在FFI患者中，由于丘脑背内侧核选择性丧失，导致睡眠周期调节失常，出现严重且持续的日间嗜睡与夜间觉醒困难症状。

临床表现

1. 核心症状：

   • 认知衰退：早期表现为记忆力减退、注意力分散等轻度认知障碍，逐渐演变为全面痴呆状态。
   • 共济失调：步态不稳、动作笨拙，晚期甚至完全失去行走能力。
   • 运动障碍：包括肌阵挛（多见于gCJD）或其他锥体外系症状。

2. 特异性表现：

   • FFI患者主要以严重的睡眠障碍为主，伴随自主神经系统功能紊乱，如体温调节异常、血压波动等。
   • GSS则更多地表现为缓慢进展的小脑性共济失调，伴有锥体束征象及视空间技能下降。
   • gCJD根据亚型不同，可能出现快速进展的认知衰退加上典型的精神行为改变或者视觉幻觉等症状组合。

参考文献：《Fields Virology》对于朊病毒生物学特性及致病机理的深入探讨；四川省卫生健康委员会发布的朊病毒病流行病学数据报告。