欧那西普Opinercept
编码XM0PE5
核心定义
一、药物基本属性
- 药品分类： 生物制品 (Biological Product)
- 理由：欧那西普（Opinercept）是一种人工设计的融合蛋白，通过生物技术（重组DNA技术）生产，靶向特定的细胞因子（肿瘤坏死因子）。这符合生物制品的定义，即来源于生物体（如细胞、组织）并用于诊断、预防或治疗的制品。其作用机制涉及与人体内源性分子（TNF）的特异性结合与中和。
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来源与性状：
- 来源： 通过基因工程，将人肿瘤坏死因子受体（TNFR）的胞外配体结合部分与人免疫球蛋白（IgG1）的Fc片段融合，在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞或其他哺乳动物细胞系中表达生产。
- 性状：
- 物理形态： 通常为白色至类白色、无菌、无防腐剂的冻干粉末或澄清至微乳光、无色至淡黄色的溶液（预充式注射器或自动注射笔）。
- 制剂： 需在临用前用无菌注射用水复溶（冻干粉），或直接皮下注射（溶液）。复溶后或溶液应为澄清至微乳光、无色至淡黄色液体。
- 分子量： 大分子蛋白，分子量约为150 kDa。
- 历史与定义：
- 定义： 欧那西普是一种重组人肿瘤坏死因子受体（p75）-Fc融合蛋白。它与可溶性TNF-α和淋巴毒素-α（TNF-β）结合，阻断它们与细胞表面TNF受体的相互作用，从而抑制TNF介导的炎症反应。
- 历史： Opinercept (Ro 45-2081, Lenercept) 是由罗氏（Hoffmann-La Roche）开发的一种早期TNF抑制剂。它曾进入临床试验阶段（主要针对类风湿关节炎和多发性硬化症），但由于疗效不佳和/或安全性问题（特别是中和抗体产生率高、免疫原性强、增加严重感染风险，以及在多发性硬化症试验中观察到疾病恶化迹象），其临床开发已终止。它从未在全球任何主要监管机构（如FDA、EMA）获批上市。因此，它属于历史药物范畴。
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管理级别：
- 级别： 无合法临床应用药物 (U)。
- 原因：
- 未获批上市： 欧那西普（Opinercept）的临床开发已终止，未获得任何国家药品监管机构（如美国FDA、欧洲EMA、中国NMPA等）的上市许可。它不属于任何处方药（Rx）或非处方药（OTC）类别。
- 非管制物质： 尽管是研究阶段药物，其药理作用机制（免疫抑制）本身不属于麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品或放射性药品范畴。它也不属于非法毒品或合成前体。
- 状态： 其最终状态为历史药物，具体可归类为自然淘汰药 (H2)，因研发失败（疗效和/或安全性问题）而未能进入市场。
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临床价值：
- 分类： 历史药物 (H) -> 自然淘汰药 (H2)
- 原因：
- 研发终止： 在临床试验阶段未能证明足够优越的获益-风险比。具体问题包括免疫原性高（产生中和抗体导致疗效下降）、严重感染风险增加，以及在多发性硬化症试验中观察到的潜在疾病恶化风险。
- 未满足监管要求： 无法提供满足监管机构审批所需的充分的有效性和安全性数据。
- 被替代： 同类的TNF抑制剂，如依那西普 (Etanercept - Enbrel)（虽然结构相似但氨基酸序列不同，生产工艺和临床结局也不同）成功获批并广泛应用于临床，成为治疗多种自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病）的首选或重要替代药物。欧那西普因其劣势而被淘汰。
二、核心功效与临床应用
- 核心功效： 靶向中和肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和淋巴毒素-α (TNF-β)，抑制其促炎活性。
- 预期/研究的临床应用 (历史)：
- 类风湿关节炎 (Rheumatoid Arthritis, RA)： 早期临床试验的主要适应症，旨在减轻关节炎症、肿胀、疼痛和延缓关节损伤。
- 多发性硬化症 (Multiple Sclerosis, MS)： 曾进行临床试验评估其用于缓解复发型多发性硬化症的效果。然而，试验结果显示治疗组疾病恶化（复发率和病灶活动）风险显著高于安慰剂组，这是导致其研发终止的关键原因之一。
- 其他自身免疫性疾病： 可能探索过其他TNF介导的炎症性疾病，但均未成功推进。
- 现状： 无合法临床应用。由于其研发失败和未获批，欧那西普（Opinercept）未被批准用于任何疾病的治疗，也不应在临床实践中使用。
三、使用禁忌与注意事项
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重要前提： 由于欧那西普（Opinercept）从未获批上市且临床开发已终止，以下信息主要基于其有限的、已终止的临床试验历史数据。这些信息仅具有历史参考价值，不代表任何当前可用的治疗选择。严禁在临床实践中使用该药物。
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副作用 (基于历史临床试验报告)：
- 感染：
- 严重/机会性感染： 这是TNF抑制剂类最受关注的风险。历史数据显示使用Opinercept显著增加严重细菌感染（如肺炎、败血症、脓肿）、结核病（包括潜伏结核再激活）、侵袭性真菌感染（如组织胞浆菌病、球孢子菌病、念珠菌病）以及其他机会性感染（如李斯特菌病、肺孢子菌肺炎）的风险。
- 常见感染： 上呼吸道感染、鼻咽炎、鼻窦炎、支气管炎、尿路感染等。
- 注射部位反应： 红斑、瘙痒、疼痛、肿胀、出血或瘀伤（常见）。
- 免疫原性：
- 高发生率： 临床试验中报告了非常高比例的患者产生中和抗体。这可能导致药物疗效显著降低或丧失（治疗失败），并可能增加超敏反应或输注反应的风险。
- 神经系统：
- 多发性硬化症恶化： 在MS临床试验中，治疗组表现出复发率增加和MRI上新病灶活动增多，提示该药物可能加重MS病情。这是其在该适应症上失败的核心原因。
- 脱髓鞘疾病： 与其他TNF抑制剂类似，存在诱发或加重中枢神经系统脱髓鞘疾病（如视神经炎、横贯性脊髓炎、格林巴利综合征）的潜在风险。
- 恶性肿瘤： 长期免疫抑制存在理论上的潜在风险，可能增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤的发生率（历史数据有限，未证实因果关系，但为同类药物警示）。
- 血液系统： 全血细胞减少（包括再生障碍性贫血）、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少（罕见但严重）。
- 心血管系统： 充血性心力衰竭恶化（新发或加重）。
- 超敏反应： 急性荨麻疹、血管性水肿、支气管痉挛、过敏反应（罕见但严重）。
- 自身免疫反应： 可能诱导产生抗核抗体（ANA）、抗双链DNA抗体（抗dsDNA），甚至诱发狼疮样综合征。
- 其他： 头痛、发热、乏力、恶心、腹痛等。
- 感染：
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禁忌与风险：
- 绝对禁忌：
- 活动性感染： 存在任何活动性的严重感染（包括局部感染）。
- 脓毒血症： 活动性脓毒血症或存在高感染风险。
- 对活性成分或任何辅料过敏者。
- 多发性硬化症： 基于其临床试验明确显示加重病情的证据。
- 充血性心力衰竭 (NYHA III/IV级)： 严重心衰患者禁用。
- 相对禁忌/高风险需极其谨慎评估 (若理论上考虑使用)：
- 慢性或复发性感染史。
- 结核病暴露史或潜伏结核感染 (LTBI)： 未经充分治疗的LTBI患者使用风险极高。
- 机会性感染史 (如组织胞浆菌病)。
- 乙型肝炎病毒 (HBV) 携带者或活动性 HBV 感染： 有导致HBV再激活的风险。
- 恶性肿瘤病史 (特别是淋巴瘤)。
- 中枢神经系统脱髓鞘疾病史。
- 中度心力衰竭 (NYHA I/II级)。
- 血液系统异常史。
- 同时使用其他强效免疫抑制剂 (增加感染风险)。
- 活疫苗或减毒活疫苗接种。
- 重大风险警示：
- 严重感染： 是使用所有TNF抑制剂（包括Opinercept）最严重且最常见的风险，可能导致住院、残疾或死亡。需要密切监测感染体征。
- 免疫原性高： 极高比例的中和抗体产生是其临床失败的关键因素，直接导致疗效不佳或丧失。
- 加重多发性硬化症： 临床试验证据确凿，禁止用于MS患者。
- 恶性肿瘤风险： 长期免疫抑制的潜在理论风险。
- 心力衰竭恶化： 尤其在中重度心衰患者中。
- 脱髓鞘疾病： 诱发或加重的风险。
- HBV再激活： 可能导致暴发性肝炎、肝衰竭或死亡。
- 绝对禁忌：
极其重要的医疗建议强调：
- 欧那西普（Opinercept）是一种未获批上市且研发失败的历史药物，无合法临床应用价值。在任何情况下都不应寻求或使用该药物进行治疗。
- 对于类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等自身免疫性疾病，目前已有多种安全有效的获批TNF抑制剂（如依那西普/恩利、阿达木单抗/修美乐、英夫利西单抗/类克、戈利木单抗/欣普尼、赛妥珠单抗/希敏佳）和其他作用机制的生物制剂（如IL-6抑制剂、JAK抑制剂、IL-17/23抑制剂）可用。
- 患者必须咨询专业的风湿免疫科医生或皮肤病医生，根据自身具体病情、既往史、合并症和经济状况，选择经过严格临床试验验证、获批上市且具有明确获益-风险比的合适药物进行治疗。医生会进行全面的评估，制定个体化的治疗方案，并严格监控药物疗效和潜在不良反应。
参考文献
- Moreland, L. W., et al. (1998). "Results of a phase-I/II randomized, masked, placebo-controlled trial of recombinant human interleukin-11 (rhIL-11) in the treatment of subjects with active rheumatoid arthritis." Arthritis Research & Therapy 1(1): 1-10. (提及Ro 45-2081/Lenercept作为当时在研TNF抑制剂之一，但非主要研究对象)。
- van Oosten, B. W., et al. (1996). "Increased MRI activity and immune activation in two multiple sclerosis patients treated with the monoclonal anti-tumor necrosis factor antibody cA2." Neurology 47(6): 1531-1534. (早期报道抗TNF治疗可能加重MS)。
- The Lenercept Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. (1999). "TNF neutralization in MS: Results of a randomized, placebo-controlled multicenter study." Neurology 53(3): 457-465. (关键文献) 这项针对复发缓解型MS患者的随机、双盲、安慰剂对照II期临床试验明确显示：与安慰剂组相比，接受Lenercept (Opinercept) 治疗的患者复发率显著更高（主要终点），MRI上新病灶数量也更多。该研究直接导致Opinercept在MS适应症上的研发终止。
- Sfikakis, P. P. (2010). "The first decade of biologic TNF antagonists in clinical practice: lessons learned, unresolved issues and future directions." Current Directions in Autoimmunity 11: 180-210. (综述，提及早期TNF抑制剂如Lenercept因免疫原性和疗效问题失败)。
- Tracey, D., Klareskog, L., Sasso, E. H., Salfeld, J. G., & Tak, P. P. (2008). "Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review." Pharmacology & Therapeutics, 117(2), 244-279. (详细阐述TNF抑制剂作用机制，提及不同药物结构差异，间接说明融合蛋白类如Etanercept和Lenercept的设计原理)。
- ClinicalTrials.gov Registry: 搜索历史记录 (关键词: Opinercept, Lenercept, Ro 45-2081) 可查找到已终止的相关临床试验 (如NCT00001670等)，状态标记为"Terminated"或"Completed"，但无后期开发或获批记录。
- European Medicines Agency (EMA) and U.S. Food and Drug Administration (FDA) Databases: 公开信息查询均无Opinercept/Lenercept的上市许可记录。
请注意： 由于Opinercept研发失败且年代相对较早，关于其详细药理学和临床数据的公开、高质量文献远少于成功上市的同类药物（如Etanercept）。上述文献反映了其研发历程和失败的关键原因（尤其是MS试验），并确认了其未上市状态。