未特指的遗传性纤维蛋白溶解缺陷Unspecified Inherited fibrinolytic defects

关键词

未特指的遗传性纤维蛋白溶解缺陷（3B50.Z）诊断标准、辅助检查及实验室参考值

一、诊断标准（金标准）

1. 必须条件（确诊依据）：
   • 基因检测阳性：
     • 检出纤溶系统相关基因（如PLG、SERPINF2、PLAT、PLAU、SERPINE1）的致病性突变（需经Sanger测序或二代测序验证）。
   • 功能性实验室指标异常：
     • α2-抗纤溶酶（α2-AP）活性<60%（特异性诊断3B50.0亚型）。
     • PAI-1活性<5 U/mL（特异性诊断3B50.1亚型）。

2. 支持条件（临床与遗传学依据）：

   • 典型临床表现：
     • 出血倾向（皮肤瘀斑、鼻衄）或血栓事件（深静脉血栓）中的至少一项。
     • 优球蛋白溶解时间（ELT）<90分钟（正常参考值：90-240分钟）。
   • 家族史：
     • 一级亲属中至少1人存在类似出血/血栓病史或基因检测阳性。

3. 阈值标准：

   • 确诊需满足以下任一项：
     • 基因检测阳性+至少1项临床表现。
     • 特异性功能指标异常（α2-AP或PAI-1）且排除获得性因素（如肝病、DIC）。

二、辅助检查

1. 实验室检查树：

   ┌─凝血功能筛查
   │ ├─PT/APTT（排除凝血因子缺陷）
   │ └─纤维蛋白原（排除低纤维蛋白原血症）
   ├─纤溶系统评估
   │ ├─优球蛋白溶解时间（ELT）
   │ ├─D-二聚体
   │ ├─α2-抗纤溶酶活性
   │ └─PAI-1活性
   └─基因检测
   ├─PLG基因（纤溶酶原）
   ├─SERPINF2基因（α2-抗纤溶酶）
   └─SERPINE1基因（PAI-1）

2. 判断逻辑：

   • ELT缩短（<90分钟）：提示纤溶亢进，需结合α2-AP水平判断是否为遗传性缺陷。
   • D-二聚体升高：需排除血栓性疾病，若同时ELT缩短则支持纤溶亢进。
   • 基因检测：发现已知致病突变可直接确诊，VUS（意义未明突变）需结合功能实验验证。

三、实验室参考值的异常意义

1. α2-抗纤溶酶（α2-AP）：

   • 异常值：活性<60%（参考范围：80-120%）。
   • 意义：提示先天性α2-AP缺乏，需基因检测确认SERPINF2突变，出血风险显著增加。

2. PAI-1活性：

   • 异常值：<5 U/mL（参考范围：5-45 U/mL）。
   • 意义：提示PAI-1缺乏症（3B50.1），纤溶系统过度激活导致出血倾向，需排除SERPINE1基因突变。

3. 优球蛋白溶解时间（ELT）：

   • 异常值：<90分钟（正常值90-240分钟）。
   • 意义：提示纤溶亢进，需与DIC、肝病等获得性因素鉴别。

4. D-二聚体：

   • 异常值：>500 μg/L（参考值<500 μg/L）。
   • 意义：若ELT缩短且无血栓证据，提示继发性纤溶亢进；若ELT正常则提示血栓形成。

四、总结

• 诊断核心：基因检测结合特异性功能实验（α2-AP/PAI-1活性）是确诊金标准。
• 辅助检查逻辑：先排除获得性疾病（如DIC），再分层评估纤溶系统组分。
• 实验室解读：α2-AP和PAI-1活性异常具有亚型特异性，需与临床表现紧密关联。

参考文献：

• ISTH《遗传性出血性疾病诊断指南》（2023版）
• 《血栓与止血学》（第5版）人民卫生出版社
• Orphanet Journal of Rare Diseases关于遗传性纤溶缺陷的分子诊断共识（2022）